神經退行性疾病有幾種公認的遺傳危險因素，其中載脂蛋白E4（APOE4）基因型作為神經退行性疾病的主要危險因素，是否影響了小鼠模型和帕金森氏病（PD）患者的α-突觸核蛋白病理，機制尚不清楚。 高水平的磷酸化tau蛋白（p-tau）和總tau蛋白（t-tau）在AD患者腦脊液（CSF）中普遍存在。根據2018美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會（NIA-AA）AD研究框架，CSF p-tau181（tau蛋白在第181位蘇氨酸位點磷酸化）已被列為AD核心生物標誌物之一。然而，近來有研究發現p-tau的另一種異構體p-tau217（tau蛋白在第217位蘇氨酸位點磷酸化）與t-tau比值和Aβ沉積相關聯，並且一些初步證據表明，相對於p-tau181，p-tau217與tau PET的相關性可能更強。
2020年2月5日，美國華盛頓大學David Holtzman團隊在Science Translational Medicine雜誌發表了題為APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy的研究論文，他們使用了A53T αSyn轉基因（Tg）小鼠，並分析了PD患者的認知，以證明APOE4直接調節α-突觸核蛋白的病理狀態，並與認知能力下降較快相關。
（一）APOE基因型差異調節A53T小鼠的αSyn聚集和磷酸化
對12個月大小鼠的腦幹裂解液進行了ELISA測定，分析結果表明與無症狀小鼠相比，癱瘓小鼠具有較高的RIPA和SDS可溶性總αSyn濃度，並且總αSyn量遵循相似的模式。
磷酸化的αSyn（pSyn）是PD腦病理特徵。有症狀小鼠的RIPA和SDS可溶部分中的總αSyn和pSyn富集，並且僅在有症狀的小鼠RIPA和SDS可溶性部分中檢測到pSyn。
同時研究者進行免疫組化發現A53T小鼠的pSyn病理大都在腦幹中並沒有根據APOE基因型而分層。
圖1. APOE基因型差異調節A53T小鼠中的αSyn聚集和磷酸化
（二）基因表達分析與pSyn、APOE的關係
研究者在使用富含炎症基因的定製NanoString nCounter面板進行多重基因表達分析後，發現通過APOE基因型進行的分層未揭示大多數分析基因的變化，說明在該模型系統中，是對pSyn病理學的APOE依賴性效應，而不是APOE基因型，驅動下游炎症基因表達。
圖2. APOE2基因型可以防止運動缺陷，並延長A53T小鼠的生存期
（三）APOE基因型調節A53T小鼠的運動表型和存活
在縱向測量中，A53T / E2小鼠在12個月大時始終可以達到60 s的標準，而其它基因型在大約4到6個月開始表現出運動功能下降，其中A53T / EKO和A53T / E4的趨勢比A53T / E3差。生存分析表明，A53T / E2小鼠的壽命比A53T / EKO和A53T / E4更長。這兩個發現提示APOE2是作為影響A53T αSyn-Tg小鼠運動功能障礙和神經變性的最強遺傳因素。
圖3. APOE4加劇了αSyn病理學的擴散
（四）APOE4增強αSyn病理學的擴散
研究者將αSyn預製原纖維（PFFs）立體定向注射到上述基因敲除小鼠的單側背側紋狀體中後，發現APOE4小鼠在同側黑質緻密部（SNpc）中積累的pSyn病理現象最多，表明APOE基因型調節了pSyn病理的擴散。與對側相比，αSyn PFF注射還可以減少APOE2、APOE3和APOE4小鼠同側SNpc中酪氨酸羥化酶陽性多巴胺能神經元的數量，提示人apoE亞型可能會增強該模型系統中αSyn PFF對多巴胺能神經元的毒性作用。
（五）APOE4加速人類PD患者的認知能力下降
最後，研究者分析了帕金森氏病進展指標計劃（PPMI）招募的患者的數據，使用了線性混合模型，以確定APOE基因型對蒙特利爾認知評估（MoCA）分數隨時間下降的速率的影響。在考慮了模型中的所有變量之後，APOE4的存在與MoCA分數隨時間而更快下降相關，並且獨立於其他因素（包括CSF Aβ42和pTau）影響認知能力下降。尚未發現CSF αSyn濃度與MoCA評分下降率之間有任何關聯。
綜上所述，當前的研究證實了APOE4可以直接調節αSyn的病理生理，與PD的認知快速下降有關，並表明這種作用與澱粉樣蛋白和tau病理學無關，是獨立存在的。這結果提供了深入瞭解將APOE基因型與神經退行性疾病聯繫起來的機制。
參考文獻：
Davis AA, Inman CE, Wargel ZM, et al. APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy. Sci Transl Med. 2020;12(529):eaay3069. doi:10.1126/scitranslmed.aay3069
編譯作者：守望者 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
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