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EB 病毒 (Epstein–Barr virus) 是一种DNA疱疹病毒，最初由病毒学家Epstein 、Barr和Achong等于1964年在Burkitt 淋巴瘤中发现，因此得名。EB病毒是最常见的人类疱疹病毒之一，在成人中的感染率超过95%。EB病毒与多种人类肿瘤的发生有关，每年可导致200，000多例癌症新症，而约2％的癌症死亡病例是由EB病毒引致的恶性肿瘤所引起。与EB病毒相关的肿瘤包括伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）、鼻咽癌，胃癌和移植后淋巴增生疾病等。目前针对EB病毒相关肿瘤的治疗方法有限，且具有显著的脱靶毒性，同时对复发或难治性肿瘤的疗效很差。因此，探索EB病毒相关肿瘤的新疗法具有非常重要的临床意义【1】。
近日，香港大学医学院涂文伟教授团队（第一作者为王系伟博士）在Science Translational Medicine杂志发 表 题 为 Exosomes derived from Vδ2-T cells control Epstein-Barr virus-associated tumors and induce T-cell antitumor immunity 的研究论文。该研究发现Vδ2-T细胞外泌体不仅能诱导EB病毒相关肿瘤细胞的凋亡，而且能促进肿瘤特异性T细胞反应。在免疫缺陷小鼠和人源化小鼠模型中，Vδ2-T细胞外泌体均能有效控制EB病毒相关肿瘤的生长，并提高小鼠的存活率。
Vδ2-T细胞是一种先天性T淋巴细胞，对多种肿瘤细胞具有MHC非限制性的杀伤能力。涂文伟教授团队于2014年在Cancer Cell杂志上发表的研究证实【2】，经磷酸盐激活和扩增后的Vδ2-T细胞能杀伤EB病毒相关肿瘤细胞，并在体内模型中有效地控制肿瘤的生长，提示基于Vδ2-T细胞的免疫疗法可用于治疗EB病毒相关肿瘤。然而，此法的应用存在一定局限性，因为某些肿瘤患者的Vδ2-T细胞难以扩增，且重复使用磷酸化抗原可能导致Vδ2-T细胞衰竭【3】。此外，肿瘤病人的免疫抑制性肿瘤微环境可严重阻碍该细胞疗法的抗肿瘤功效。外泌体是调控细胞之间信号传递的小细胞外囊泡，与细胞疗法相比，外泌体具有更高的安全性、更容易保存，一经复溶便可立即使用，临床可行性高，在肿瘤免疫治疗中具有相当大的潜力【4, 5】。目前，Vδ2-T细胞外泌体的抗肿瘤作用仍不清楚。
在该研究中，涂文伟教授团队发现Vδ2-T细胞外泌体携带可诱导肿瘤细胞凋亡的配体（FasL和TRAIL）和免疫刺激分子（CD80、CD86、MHC I和II）。Vδ2-T细胞外泌体能靶向EB病毒相关肿瘤细胞并通过FasL/Fas和TRAIL/DR5通路有效地杀死EB病毒相关肿瘤细胞，同时不损伤正常B细胞。此外，Vδ2-T细胞外泌体能促进EB病毒抗原特异性CD4和CD8 T细胞的扩增。
图1. A-B：Vδ2-T细胞外泌体靶向EB病毒相关肿瘤细胞；C-D：Vδ2-T细胞外泌体诱导EB病毒相关肿瘤细胞的凋亡；E-F：Vδ2-T细胞外泌体促进EB病毒抗原特异性CD4和CD8 T细胞的扩增。
在免疫缺陷和人源化的小鼠中，Vδ2-T细胞外泌体能有效控制EB病毒相关肿瘤的生长。由于对肿瘤患者自身的Vδ2-T细胞进行体外扩增并大规模製备自体Vδ2-T细胞外泌体有极大难度，研究团队进一步探索了同种异体Vδ2-T细胞外泌体在人源化小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤作用。在人源化小鼠中，同种异体Vδ2-T细胞外泌体比自体Vδ2-T细胞外泌体具有更强的抗肿瘤效应。同种异体Vδ2-T细胞外泌体增加了T细胞向肿瘤组织的浸润，并诱导了更强大的CD4和CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫力。与具有直接细胞毒性抗肿瘤作用的自然杀伤细胞（NK）外泌体或诱导T细胞抗肿瘤反应的树突状细胞（DC）外泌体相比，Vδ2-T细胞外泌体具备双重抗肿瘤作用：既能透过直接杀死肿瘤细胞，又能间接诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而更有效地控制EB病毒相关肿瘤。
图2. A-C：Vδ2-T细胞外泌体有效控制EB病毒相关肿瘤的生长并提高小鼠生存率；D-E：同种异体Vδ2-T细胞外泌体比自体Vδ2-T细胞外泌体更有效地控制EB病毒相关肿瘤；F-I: Vδ2-T细胞外泌体比NK-Exos、DC-Exos更有优势。
总的来说，该研究的发现对肿瘤免疫治疗具有重要意义。首先，Vδ2-T细胞外泌体具有免疫激活特性，显示它们可以作为免疫佐剂并传递免疫抗原而被用作为抗癌疫苗。其次，Vδ2-T细胞外泌体具有双重抗肿瘤效应，优于其他免疫细胞的外泌体治疗方法（如：NK细胞外泌体和DC细胞外泌体），并且更易于製备
。第三，同种异体的Vδ2-T细胞外泌体比自体Vδ2-T细胞外泌体具有更好的抗肿瘤效果，因为同种异体外泌体不需要个体化制备，且更易于质量控制、标准化和集中化生产，有助大大提高Vδ2-T细胞外泌体临床应用的可行性。
图3. 研究概括
该研究的关键技术和应用受国际专利保护。
原文链接：
https://stm.sciencemag.org/content/12/563/eaaz3426.full
制版人：十一
参考文献
1. Shannon-Lowe C, Rickinson A. The Global Landscape of EBV-Associated Tumors.Front Oncol. 2019;9:713.
2. Xiang Z, Liu Y, Zheng J, Liu M, Lv A, Gao Y, et al. Targeted activation of human Vgamma9Vdelta2-T cells controls epstein-barr virus-induced B cell lymphoproliferative disease. Cancer Cell. 2014;26(4):565-76.
3. Sicard H, Ingoure S, Luciani B, Serraz C, Fournie JJ, Bonneville M, et al. In vivo immunomanipulation of V gamma 9V delta 2 T cells with a synthetic phosphoantigen in a preclinical nonhuman primate model. J Immunol.2005;175(8):5471-80.
4. Bell BM, Kirk ID, Hiltbrunner S, Gabrielsson S, Bultema JJ. Designer exosomes as next-generation cancer immunotherapy. Nanomedicine. 2016;12(1):163-9.
5. Syn NL, Wang L, Chow EK, Lim CT, Goh BC. Exosomes in Cancer Nanomedicine and Immunotherapy: Prospects and Challenges. Trends Biotechnol. 2017;35(7):665-76.
