反义寡核苷酸化合物，目前在研的药企包括葛兰素史克著名制药公司，这种新疗法作用机制和RNA干扰类药物近似，可以阻止乙肝病毒mRNA转化为乙肝病毒蛋白，这是该乙肝新药研发靶点的原理。
乙肝罗氏二联新药，小鼠高水平抗体，乙肝表面抗原下降
除了葛兰素史克的两个该靶点新药GSK3228836、GSK33389404，小番健康介绍一下，罗氏公司的HBV-LNA ASO。公开信息查到，罗氏公司已经在小鼠模型中使用HBV-LNA ASO和RO7020531联用，研究结论已经公布在2019的肝病学会年会上。RO7020531是一种TLR7激动剂，而HBV-LNA ASO属于靶向全病毒RNA转录本的新药。
小番健康简单介绍下这个动物试验。给予慢性乙肝的小鼠8周治疗，治疗完成后，再随访监测指标9周。分别观察单独使用HBV-LNA ASO和联合RO7020531后的治疗效果。就像前期提到的结论，两种药物联用后效果优于单独使用HBV-LNA ASO，当然，这并不是说明单用HBV-LNA ASO效果不佳，试验数据为单用HBV-LNA ASO后，小鼠乙肝表面抗原下降了2.8log。
最优疗法，当然是肝病临床医生的首选，只是在罗氏公司2019年公布的这项动物试验中，单一使用HBV-LNA ASO已经对乙肝表面抗原有下降作用，而联合RO7020531之后，观察到小鼠出现较高水平且持续性的抗体。该项动物试验，提高了慢性乙肝未来功能性治愈可行性，小番健康也注意到，现在很多在研新药都指向联用来提高治愈率。
相比单一用药，联合用药可以延长CHB的表面抗原和体内乙肝病毒载量下降时间，这主要是因为这种反义分子研发靶点，是在刺激机体产生强大的免疫反应。现在已经上市最好的乙肝抗病毒药物，是韦立得（TAF），即丙酚替诺福韦片。它属于核苷类药物，为新型逆转录酶抑制剂，又称替诺福韦二代药。
从新药研发的角度，首先是评估一种新药对患者的安全性、耐受性以及药物依从性，对于口服方便的药物，对慢性乙肝患者的依从性会更为理想。同时，医药界肝病临床专家和乙肝患者，已经不再满足于部分治愈，即e抗原发生血清学转换和HBV-DNA阴转，更加强调乙肝表面抗原阴转。
罗氏公司的HBV-LNA ASO小鼠模型，HBV-LNA ASO联用RO7020531可以提高治愈率，这里也是指的是功能性治愈。同时，对于核苷类长期用药的迫切改进，也是当今药物研发的攻关难点。简单的讲，能够为患者缩短药物治疗疗程，实现有限疗程也是目前乙肝新药研发的关注焦点。
小番健康结语：当看到反义分子研发药物，看到葛兰素史克公司的404在研新药，就会联想起第一代进入我国的抗病毒药物拉米夫定，贺普丁。值得一提的是，罗氏与葛兰素史克在研新药靶点相同，而罗氏的联合用药方案属于抗病毒药物优化版，小鼠动物实验说明，HBV-LNA ASO联用RO7020531可以促使小鼠产生高水平抗体，这也直接说明反义分子药物的刺激人体免疫系统作用。
当然，目前彻底治愈乙肝药物是没有问世的，也包括我国自主研发的乐复能。因为有读者问到乐复能，简单介绍一下，今年1月1月乐复能就已经纳入医保目录，通常名称是重组细胞因子基因衍生蛋白注射液。乐复能的适应症不局限于成人慢性乙肝，还有胃癌、肝癌以及肺癌等肿瘤性疾病具有抑制机理。
