急性缺血性卒中（AIS）是致残的主要原因，也是世界范围内致死的主要原因。20多年来，静脉组织凝血酶原激活物（rt-PA）已经成为急性缺血性卒中治疗的基石。然而，由于治疗窗口狭窄、禁忌证多、大血管闭塞时动脉再通率低，使其应用受到限制。近年来，血管内机械血栓切除术彻底改变了大多数致残性卒中的治疗。本文将回顾并讨论AIS治疗（静脉溶栓&机械取栓）的最新进展以及未来的趋势。 医脉通编译整理，未经授权请勿转载。
静脉溶栓治疗
重要里程碑——IV-rtPA
1995年，国家神经系统疾病和卒中研究所的研究表明，AIS患者能从静脉注射rtPA（IV-rtPA）中获益，这是卒中治疗的重要里程碑。1996年，美国食品药物管理局批准对症状出现后3小时内出现AIS的患者使用IV-rtPA。在2008年，ECASS-III研究显示，在症状出现后3-4.5小时内接受治疗的患者中，IV-rtPA优于安慰剂。美国心脏协会（AHA）的卒中指南建议在适应证患者出现症状后4.5小时内进行IV-rtPA，并附加排除标准。即使在该时间窗内，治疗结局也依赖于治疗时间长短。因此建议在到达医院60分钟内立即开始IV-rtPA治疗，最好控制在45分钟内。
在0-4.5小时的时间窗内进行静脉rtPA治疗前，仅需进行CT平扫。如果怀疑存在大血管闭塞，应在不延迟IV-rtPA治疗的前提下，才允许患者在输注前进行CT血管造影（CTA），否则只能可以在静脉输注阿替普酶进行时获得CTA。
IV-rtPA适应证及禁忌症的演变
适应证如下：
如果认为残余损伤是卒中引起的，即使有发作史，也可以考虑用IV-rtPA治疗。卒中模拟人群中，症状性颅内出血（sICH）的风险很低。因此，与延迟治疗相比，建议优先开始IV-rtPA，以进行其他诊断。
具有轻度或中度（<10毫米）不安全、未破裂过的颅内动脉瘤或颅内脑外动脉瘤的患者使用IV-rtPA是合理的。
同时出现急性心肌梗死或近期有心肌梗死病史的患者也应考虑使用IV-rtPA治疗。
患者在就诊前48小时内未服用药物，使用IV-rtPA是安全的。
在妊娠时，若治疗中度或重度卒中的预期获益超过子宫出血的预期增加风险，则可以考虑在妊娠中使用IV-rtPA。
80岁以上或患有糖尿病的患者，可以考虑在3-4.5小时的时间窗内使用IV-rtPA。
禁忌证如下：
对于轻度非致残性卒中（NIHSS评分为0-5）的患者，通常不建议静脉使用阿替普酶。
越来越多的证据表明，有微出血病史，尤其是脑微出血高负担（>10）的患者应谨慎使用IV-rtPA。
过去两周曾接受大手术的患者或近期发生AIS的患者通常禁忌使用IV-rtPA，但是适应证明确的患者可以考虑使用。
颅内肿瘤、大/破裂的动脉瘤以及动静脉畸形的病史仍是IV-rtPA的禁忌证。
进展回顾：IV-rtPA相关研究
扩大时间窗可使更多患者受益。醒后卒中研究（Wake-Up Stroke trial）纳入人群为无意识状态卒中发作的患者，这些患者在弥散加权MRI上有脑部实质性缺血性改变，但在脑脊液衰减反转恢复MRI未显示高信号。患者进行IV-rtPA治疗后，更有机会在90天时获得良好预后（mRS 0-1），但死亡率和sICH的发生率无显著改变。
EXTEND研究结果表明，在基线时对年龄和临床严重程度进行调整后，具有低灌注但可挽救脑组织的患者在4.5-9小时内接受IV-rtPA治疗，更有机会获得良好预后。
与阿替普酶相比，替奈普酶（TNK）半衰期更长，并且纤维蛋白特异性更高；且阿替普酶为输注，替奈普酶为是单次注射，操作更简单。NOR-TESTIII期临床研究（替萘普酶 vs. 阿替普酶治疗缺血性卒中试验）显示，两者安全性和有效性相似。此外，EXTEND-IA-TNK（缺血性卒中血管内治疗前，替萘普酶 vs. 阿替普酶）研究表示，替萘普酶组再灌注发生率高，功能恢复好。最近结束的EXTEND-IATNK 2期临床研究对机械血栓切除术前使用替奈普酶的剂量进行比较，结果显示0.40mg/kg的TNK与0.25mg/kg的替奈普酶相比，未明显改善脑再灌注。
IV-rtPA的局限性
由于治疗窗口狭窄、禁忌症多、大血管闭塞时动脉再通率低，使其应用受到限制。大血管闭塞性卒中占AIS的1/4，由于大的血栓对酶消化无反应，限制了IV-rtPA的治疗，导致大血管闭塞（LOV）性卒中的再通率较低，只占13%-50%。HERMES（多项卒中血管内治疗试验高效再灌注评价）荟萃分析显示，机械取栓降低了大血管闭塞引起的前循环卒中所致残疾，并且无论患者的年龄或地域，大多数患者均有获益。更重要的是，HERMES显示，在预先指定的亚组分析中，
不符合IV-rtPA条件和通过ASPECTS评分测量的大面积梗死核心的两组患者均有显著获益。近年来，血管内机械血栓切除术彻底改变了大多数致残性卒中的治疗。机械血栓切除术
进展回顾：0-6h机械血栓切除术
美国心脏协会发表了一份修订声明，制订了在0-6小时内出现大血管闭塞的AIS患者的机械血栓切除术护理标准（I级，证据水平：A）。该指南支持对经血管成像证实的大血管闭塞，持续时间<6h，年龄>18岁，NIHSS评分>6，ASPECTS 评分>6的AIS患者使用IV-rtPA联合械血栓切除术。对3个随机试验的荟萃分析显示，每延迟1小时再灌注，残疾程度和功能独立性降低。因此，在最初的6小时内，进行机械血栓切除术的获益具有时间依赖性，医院的应该对早期再灌注的诊治流程进行优化。（见下图）
进展回顾：延长时间窗的机械血栓切除术(6-24小时）
在缺血半暗带进展为缺血核心和不可逆损伤的速度方面存在明显的个体差异，这取决于患者脑血流量的充盈程度和代谢需求。急性大血管闭塞性卒中约55%为进展缓慢的患者，还有很大的治疗机会。
DAWN研究是一项多中心随机试验，在症状出现后6-24小时对患者使用Trevo取栓支架治疗急性脑卒中。如果卒中发作后6～24小时内，CTA或MRA上显示大血管闭塞的前循环患者，其梗死核心-临床损伤（临床核心错配）存在错配证据，即具有可以挽救脑组织的情况下，血管内治疗能够改善他们的临床结局。预先指定的中期分析表明，机械血栓切除术可能比标准治疗获益更多，从而导致试验提前终止。血栓切除组和对照组在90天后的疗效加权分别为mRS 5.5分 vs. 3.4分，血栓切除组功能独立率（mRS 0-2）也显著高于对照组。
DEFUSE3研究是另一个延长时间窗的试验，通过CT灌注或MR弥散/灌注成像的手段，来筛选具有有利影像学特征的前循环大血管闭塞患者，在发病后6～16小时使用机械取栓术是否可以改善患者的残疾情况。第二代支架取栓器和/或抽吸取栓技术用于机械取栓。研究显示机械血栓切除与90天时功能结局的获益明显相关。
*关于DAWN研究和DEFUSE3研究的主要结果详情，医脉通此前曾有报道，点击查看：卒中6至24小时也可取栓，血管内治疗迎来新「黎明」
展望未来：机械取栓的发展趋势
静脉rtPA和机械取栓的再灌注治疗结局在0～6h的早期时间窗内是非常敏感的。随后，DAWN和DEFUSE 3试验表明，可以根据额外的影像学选择更多的患者。因此，人们现在更注重根据有风险的组织而不是发病时间来筛选患者。尽管如此，及时响应和优化工作流程对治疗仍然至关重要。（见上图）
由于静脉rtPA在大血管闭塞性卒中的再通率很低，当前数据更为支持对患者进行机械取栓。目前SWIFT-DIRECT和MR-CLEAN-NO-IV研究（荷兰血管内治疗AIS多中心随机临床试验，直接对照血管内机械取栓与静脉溶栓治疗效果）正在进行中，目的是为了对rt-PA静脉溶栓桥接血管内取栓和直接取栓进行比较。
ESCAPE-NA1研究为多中心随机试验于2017年启动，以分析神经保护剂NA-1联合机械血栓切除术（有或无IV-rtPA）的疗效。若显示出明显疗效，该领域很可能再次看到有利于大血管闭塞性卒中患者的重大进展。
*关于ESCAPE-NA1的主要结果详情，医脉通此前曾有报道，点击查看：ISC2020丨ESCAPE-NA1研究：取栓后使用NA-1或可改善AIS患者预后
医脉通编译自：Pratit Patel, Dileep Yavagal, Priyank Khandelwal. Hyperacute Management of Ischemic Strokes. Journal of the AmericanCollege of Cardiology. Published on April 15, 2020. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.03.006.
