近幾年來，免疫檢查點抑制劑治療勢頭正盛，PD-1、PD-L1抑制劑類的藥物接連上市，給臨床治療帶來了很多選擇，在上一篇文章中，我們瞭解到了這類藥物的作用原理，可與此同時，也需謹記
“是藥三分毒”，藥物的副作用也不可忽視，但可以稍稍鬆口氣的是，它的副作用通常並不是特別嚴重，需要充分認識，認真防控，方可盡力化險為夷，使病人的獲益達到最大化。
免疫相關不良反應是怎樣產生的？
我們都知道，人的免疫系統不止是在對抗外來感染入侵時發生作用，在監視體內細胞的生老病死、維持機體內環境的穩定方面的作用也不容小覷。所以，維持免疫系統的平衡就對身體健康極為關鍵。
而腫瘤通過“狡猾的”機制“騙”過了免疫系統，有人作比，PD-1/PD-L1受體相當於剎車的踏板，抑制了體內T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷作用，而免疫檢查點抑制劑則相當於撤走了這塊踏板，所以這類藥物導致的免疫調節作用就會打破機體已有的免疫耐受狀態造成免疫相關不良反應（immune-related adverse effects，irAE）。
irAE有怎樣的表現形式？
irAE的形式多樣，但發生的機制目前還不是特別清楚。它幾乎在所有的器官系統都有可能發生，在時間上，治療早期、後期甚至治療停止後也有發生的可能。最常見侵及部位有皮膚、胃腸、肝臟、呼吸和內分泌系統。
不過就目前收集到的證據來說，不同的免疫檢查點抑制劑，儘管有著相似的機制，但其
毒性各有傾向性。CTLA-4抑制劑相關的irAEs通常會更嚴重些，容易表現為大腸炎和垂體炎症反應（可能和正常垂體細胞表達CTLA-4有關）；
更常見於PD-1/PD-L1抑制劑治療的副反應是甲亢和肺炎，也有幾項研究報道稱帕博麗珠單抗可能會引起白癜風。當然如果將CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑合用時，效用可能會疊加，毒性也會增加。
皮膚毒性在使用免疫抑制劑進行治療的患者中較為常見。據報道，用PD-1抑制劑的黑色素瘤患者，40%以上都會發生皮膚毒性反應，另一項薈萃分析表示接受CTLA-4抑制劑治療的患者出現皮膚毒性反應的佔44%。大多數臨床表現為皮疹、伴有輕度至中度的瘙癢，典型部位是軀幹和四肢，還有些患者會出現口乾和黏膜炎症，一般及時治療都能控制住症狀。
就肺毒性來說，根據一項Nishino等人的薈萃分析，大約4%的患者會發生抗PD-1/PD-L1 mAb引起的肺炎，儘管發病率相對較低，但一旦發生，惡化的速度較快，甚至會帶來死亡風險，因此需要密切觀察。
發生這一類不良反應的臨床表現有上呼吸道感染引起持續乾咳、喘息或呼吸困難，應及時進行胸片或CT檢查，可以表現為非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎、急性間質性肺炎或隱源性肺炎，若仍不能確診的可以進行支氣管鏡檢查或支氣管肺泡灌洗。
此外值得關注的主要還有胃腸道毒性和肝毒性，因為CTLA-4受體在維持腸道免疫穩態中起著關鍵作用，抗CTLA-4治療會打破腸道平衡，容易導致小腸結腸炎，表現為腹瀉、噁心、血便、電解質紊亂、嘔吐或腹痛。肝毒性發生率在1-2%，這是由於免疫治療通常會與轉氨酶升高有關，所以觀測到轉氨酶升高或總膽紅素水平升高則要小心。
內分泌系統的毒性也是irAE的一個重要方面，最常受到影響的是垂體、甲狀腺和腎上腺，根據最新數據，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者甲減發生率為6.6%，甲亢的總髮生率估計為2.9%，之前提到的垂體炎在聯合治療時發生率更高，有6.4%。
所以要及時進行激素分泌水平檢查來監測，預防激素水平紊亂引起相應的臨床症狀。還有臨床前動物模型表示，抗CTLA-4治療有可能增加自身免疫性糖尿病的發生風險。
除此之外，還有心臟、神經系統、血液系統和眼部的毒性見諸報導，雖然發生率很低，但其中免疫治療造成暴發性心肌炎會引發高死亡率。這一點值得注意，不到1%的患者可能會發生心肌炎，症狀可表現為呼吸困難、胸痛、心律不齊，研究還表示，心臟MRI優於超聲心動圖顯示心臟病變，但診斷的金標準仍是心內膜活檢。
irAE的臨床管理
至今為止，還沒有前瞻性的試驗來指導irAE的臨床管理，其不良反應的毒性嚴重程度分級基於一套通用標準CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）:
1級：輕症或無臨床症狀；僅需觀察，無需干預措施。
2級：中度不良反應；可以使用局部或無創性干預措施，低劑量口服皮質醇後可以根據實際情況繼續治療。
3級：嚴重不良反應但暫無生命危險；需停止免疫治療，住院觀察，予大劑量皮質醇。
4級：危及生命；緊急干預、永久性停止免疫治療。
5級：不良反應造成死亡。
那麼怎麼區別哪些是發生irAE的高危患者呢，現有的臨床試驗一般將高風險的人群定義為包含了自身免疫性疾病、幹細胞移植、實體器官移植和慢性病毒感染的人群。而年齡、性別、以及一系列血檢指標（例如腫瘤標誌物、白介素、血管內皮生長因子）等還需要更多的臨床試驗來證明與irAE的相關性。
irAE的管理可以用預防、評估、檢測、治療和監測五大支柱來概述。預防是指了解病史、告知風險；評估不僅是治療前的檢測，還有治療過程中和之後的隨訪；檢測既要兼顧總體也要有針對性，也就是基線的檢測和疾病進展都要考慮；治療也包括了本身病人的腫瘤的治療和不良反應的處理；監測更是動態的過程，需要患者、患者家屬和醫護人員多方協助，儘早避免不良反應的發生。
面對irAE，還有許多值得研究的地方，例如怎樣準確地預測、如何分辨不良事件的發生、中斷治療後多久可以繼續、繼續治療後不良事件的再發風險。在不久的將來，學者們也會對irAE的機制進行更加深層次的探究，以期指導臨床更好地進行患者的管理。
來源：中山大學肺癌研究所
