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在最近幾部國際指南中，GLP-1RA似乎總站在SGLT-2i身後以“男二號”身份出現，但提到這個能夠“挑戰胰島素”的注射劑，想必大家也已非常熟悉，而且還能順便說出“打完不想吃飯”、“低血糖風險低”、“腎臟獲益”、“部分GLP-1RA一週打一次”等對GLP-1RA類藥物的整體印象。不過，以上我們不談，今天“從裡到外”地聊一聊“不同GLP-1RA之間究竟有啥區別？”
目前，已獲批在我國上市的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）共有7種，分別為艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。
一、在分子結構上有何不同？
根據分子結構特點，GLP-1RA可分為兩大類：
1.基於人GLP-1結構的GLP-1RA
包括利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高（≥90%），其中貝那魯肽與人GLP-1的同源性為100%。
2.基於exendin-4結構的GLP-1RA
包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周製劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，這些藥物的氨基酸序列與人GLP-1的同源性約為50%。
二、在適應證上有何不同？
GLP-1RA獲批用於T2DM的治療，但多數藥物需“聯用其他藥物”，獲得“單藥使用”適應證的僅有度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽。
2020版《GLP-1RA用於治療2型糖尿病的臨床專家共識》指出：在二甲雙胍存在禁忌證或不耐受時，已獲批單藥治療適應證的GLP-1RA可以作為T2DM起始降糖治療藥物選擇之一（Ⅱa，B）。
表1 不同GLP-1RA的適應證
三、在用法、用量上有何不同？
7種GLP-1RA依藥代動力學特點的不同可分為短效、長效及超長效製劑三類，在用法、用量方面存在明顯差異：
➤要每日1-3次皮下注射：短效製劑包括艾塞那肽、利司那肽及貝那魯肽；
➤需要每日1次皮下注射：長效製劑包括利拉魯肽；
➤每週1次皮下注射：超長效製劑包括度拉糖肽、艾塞那肽周製劑及聚乙二醇洛塞那肽。
具體用法、用量見下表。
表2 不同GLP-1RA的用法用量
四、在肝、腎功能不全患者中的使用，有何不同？
不同GLP-1RA的藥代動力學特點差別較大，因此對於伴有肝、腎功能不全的患者，藥物使用有差異。
1.肝功能不全患者
如利拉魯肽可用於輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。
表3 不同GLP-1RA於肝功能不全患者中的使用差異
2.腎功能不全患者
不同GLP-1RA在腎功能不全患者中的使用也有所區別：如國內上市的GLP-1RA（除貝那魯肽缺乏研究數據外）均可用於輕、中度腎功能不全患者，其中利拉魯肽和度拉糖肽可用於重度腎功能不全患者，但終末期腎病患者禁用。
表4 不同GLP-1RA於腎功能不全患者中的使用差異
五、在心、腎獲益證據上有何不同？
1.心血管獲益
基於目前已完成的CVOT研究結果，在我國已獲批的GLP-1RA中，利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效應則為中性，貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究數據。
➤利拉魯肽：LEADER研究顯示顯示，在標準治療基礎上加用利拉魯肽（1.8mg/d）治療可使已確診CVD或伴有心血管危險因素的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險顯著下降13%，心血管死亡風險顯著下降22%，全因死亡風險顯著下降15%；
➤度拉糖肽：REWIND研究顯示，在標準治療基礎上加用度拉糖肽（1.5mg，每週1次）治療可使伴有心血管危險因素或已確診CVD的T2DM患者的MACE風險顯著下降12%，非致死性卒中風險顯著下降24%；
➤利司那肽：ELIXA研究顯示，在標準治療基礎上加用利司那肽（20ug/d）對於近期曾發生過急性冠狀動脈綜合徵的T2DM患者的心血管效應是中性的；
➤艾塞那肽：EXSCEL研究顯示，在標準治療基礎上加用艾塞那肽周製劑（2mg每週1次）對於合併CVD或伴有心血管危險因素的T2DM患者的心血管效應為中性，既不增加也不減少MACE發生風險。
對於合併動脈粥樣硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管風險極高危的T2DM患者，無論基線HbA1c或個體化HbA1c目標值如何，2020版《GLP-1RA用於治療2型糖尿病的臨床專家共識》建議聯合具有心血管獲益證據的GLP-1RA，以降低心血管事件風險。
2.腎臟獲益
慢性腎臟疾病（CKD）與CVD發生風險增加密切相關。腎小球濾過率的水平和白蛋白尿的嚴重程度有助於預測T2DM患者的CKD進展風險。與許多小型RCT研究結果相似，CVOT的次要終點或探索性終點分析結果顯示，GLP-1RA可減少T2DM患者尿白蛋白排洩量，從而帶來潛在的腎臟獲益。
➤利拉魯肽：LEADER研究中約65%的T2DM患者合併腎功能不全，結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可使複合腎臟終點事件風險顯著降低22%，新發大量白蛋白尿風險顯著降低26%；
➤度拉糖肽：REWIND研究中35%的T2DM患者伴有蛋白尿、22%合併腎功能不全，結果顯示，與安慰劑相比，度拉糖肽可使複合腎臟終點事件風險顯著降低15%，新發大量白蛋白尿風險顯著降低23%，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）顯著降低18%；
➤利司那肽：ELIXA研究顯示，利司那肽可使T2DM患者新發大量白蛋白尿風險顯著降低19%，伴有大量白蛋白尿患者的UACR顯著降低39%，但不能改善估算的腎小球濾過率（eGFR）；
➤艾塞那肽：EXSCEL研究事後分析顯示，在校正各種混雜因素後，艾塞那肽周製劑顯著降低複合腎臟終點事件風險15%。
此外，Meta分析顯示，GLP-1RA可顯著降低T2DM患者不良腎臟結局風險17%，但其腎臟保護作用主要是由減少尿白蛋白排洩量所驅動的。因此，從心血管保護和改善血糖控制的角度，T2DM合併CKD患者可以考慮使用GLP-1RA治療。
參考資料：
[1]中華醫學會內分泌學分會，中華醫學會糖尿病學分會.胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用於治療2型糖尿病的臨床專家共識[J].中華內科雜誌.2020年11月第59卷第11期.
[2]肖新華.GLP-1RA用於治療2型糖尿病的臨床專家共識解讀[R].第二十三次全軍內分泌代謝病學術大會暨全軍內分泌代謝病學術線上會議.2020年8月1日.
[3]藥品說明書.
