在21世纪近20年内，冠状病毒已经出现了三次大流行，包括2003年的
SARS（非典型肺炎），2012年的MERS（中东呼吸综合症），以及这次的COVID-19肺炎。在这三次冠状病毒流行中，利巴韦林在抗病毒药治疗中均占有一席之地。今天瓜瓜药师就来给大家梳理一下利巴韦林治疗MERS-CoV和SARS-CoV的文献，以及目前利巴韦林治疗COVID-19的情况。
抗病毒机制
利巴韦林是一种合成的核苷类似物，作为核苷类的广谱抗病毒药物，其主要作用机制为抑制病毒RNA的合成，干扰病毒的复制。目前主要批准用于呼吸道合胞病毒感染以及慢性丙型肝炎的治疗。
治疗SARS-CoV
2003年SARS-CoV爆发，利巴韦林与糖皮质激素联合用于抗病毒治疗，虽然有些案例报道显示其的有效性，但是两项针对利巴韦林安全性的研究显示在SARS-CoV治疗剂量下不良反应（ADRs）的发生率较高，特别是血液系统的不良事件，如贫血的发生率可达到50%左右。
我们通过检索利巴韦林治疗SARS-CoV文献发现，利巴韦林多与糖皮质激素包括氢化可的松, 泼尼松（龙）以及甲泼尼龙联合使用，且多数文献采用序贯治疗的方案，利巴韦林使用日剂量在0.4~4g之间（剂量根据肌酐清除率进行调整），89%的给药途径为静脉注射，其次口服给药。
初发症状至利巴韦林给药的时间间期在0~23天之间，利巴韦林的治疗疗程多数在1~2周。糖皮质激素起始一般采用常规剂量，如果症状无缓解则给予大剂量甲泼尼龙0.6~3g的累计剂量静脉冲击治疗，多数患者甲泼尼龙的累计剂量为2~3g。
文献中报道的SARS-CoV 患者的死亡率为3%~52%，多数文献报道的死亡率在10%左右，而接受利巴韦林治疗患者的死亡率范围为3%~56%。有文献采用多因素分析显示使用利巴韦林并未明显降低SARS-CoV患者死亡率。
在利巴韦林治疗SARS-CoV的方案下，文献中报告的常见不良反应为血液系统不良反应包括贫血或血红蛋白水平降低（49~73%），其次为溶血型贫血（36~61%），淋巴细胞减少（73%）及血小板减少（50%）。
所以利巴韦林能否显著降低SARS-CoV患者的死亡率尚存疑。
治疗MERS-CoV
在MERS-CoV流行期间，体外实验研究结果显示利巴韦林可以增强干扰素的抗MERS-CoV活性，随后一些临床研究也显示利巴韦林联合干扰素的方案显示出一定的疗效，但是也有研究提示利巴韦林的使用并未降低MERS患者的死亡率。
通过检索利巴韦治疗MERS-CoV文献，我们发现利巴韦林抗MERS-CoV时多与干扰素包括干扰素-α2b，干扰素-α2a以及干扰素-β1a联合使用，其中使用最多的是干扰素-α2b。
此外，还与洛匹那韦/利托那韦（400/100mg口服，每12小时1次）联合使用进行抗病毒治疗。文献中利巴韦林的使用日剂量在0.4~3.6g之间（根据肌酐清除率进行调整剂量），给药途径均为口服给药。
初发症状至利巴韦林给药的时间间期在1至22天之间，利巴韦林的治疗疗程多数在1~2周左右。接受利巴韦林治疗患者的死亡率为23%~75%，全部患者群的死亡率为25%~77%。
多篇文献显示利巴韦林治疗启动时间较早，患者死亡的风险有所降低。两篇文献的多因素分析结果显示使用利巴韦林并不能显著降低患者的死亡率。
在利巴韦林治疗MERS-CoV方案下，比较常报道的ADRs为血红蛋白降低。
总的来说利巴韦林能否显著降低MERS-CoV患者的死亡率尚未达成共识，利巴韦林治疗启动时间较早的话，可能会降低患者死亡的风险。
治疗COVID-19
自COVID-19爆发以来，科学家们通过在体外进行的大量药物测试，筛选出了一些可能会有抑制效果的抗病毒药物，包括氯喹或羟氯喹，瑞德西韦及法匹拉韦等。
但是多数药物的研究还处于临床试验阶段或仅有一部分的初步研究结果，在人体内的抗COVID-19疗效还有待进一步确定。
中国的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》从试行第5版开始将利巴韦林（500mg 每日2~3次）推荐用于COVID-19的治疗。
COVID-19虽与MERS-CoV和SARS-CoV同属冠状病毒，但是在结构上还是存在一定差异。COVID-19目前在临床并未发现有明确疗效的特效药。虽然在治疗MERS-CoV和SARS-CoV中利巴韦林普遍使用的剂量较大，但是并未明显降低患者的死亡率，一些病例研究报告显示及早使用利巴韦林的抗病毒方案可能会更好的改善患者的预后，如果在首发症状出现后一周以后才使用可能就无显著疗效。
而一项利巴韦林联合洛匹那韦/利托那韦预防暴露MERS-CoV感染患者的感染风险较高的医务人员研究中，预防使用者MERS-CoV感染的发生率显著降低也佐证了及早使用的益处。基于利巴韦林广谱抗病毒的特点，以往治疗SARS-CoV和MERS-CoV的经验，以及可获得性和经济性，有研究建议使用利巴韦林治疗COVID-19来缓解全球流行的趋势。
在利巴韦林众多的不良反应中，常见的比较严重的ADRs为溶血型贫血（10%~13%）。
由于利巴韦林用于治疗MERS-CoV和SARS-CoV的剂量多数在1.2g~4g/d，高于常用的剂量，这可能是溶血性贫血（27~61%）发生率较高的原因。
而有研究显示血红蛋白水平较低又与患者死亡率增加有关，所以在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中并未借鉴MERS-CoV和SARS-CoV的给药剂量，而是推荐利巴韦林的剂量为0.5g，每日2~3次。
需要注意的是，利巴韦林有很强的致畸作用，且由于该药在体内消除很慢，禁止用于孕妇或者有可能怀孕的妇女。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少6个月，服用该药的男性和女性均应采取有效的避孕措施。
总结：利巴韦林的使用并未能显著降低MERS-CoV和SARS-CoV患者死亡率，在症状发生后及早使用或许会获益，大剂量应用可能会带来更多的不良反应。利巴韦林治疗COVID-19的有效性还待进一步确认。
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本文作者：瓜瓜药师
