在汉武帝后期，汉朝对西域的影响减弱，西域又处于匈奴的控制之下。随着汉昭帝的顺利继位，局面稳定下来了，所以对西域又重视起来。当时龟兹和楼兰都跟汉朝的关系不好，曾经杀过汉朝的使者。所以汉昭帝派傅介子去责备楼兰、龟兹。
傅介子从楼兰、龟兹回来后对霍光说：“我经过龟兹时，他们的王离人很近，我愿意刺杀他来树立汉朝的威信。”霍光说：“龟兹太远，你去楼兰试试。”傅介子于是来到楼兰，但楼兰王不愿意接近他。傅介子就走了，等到了边境，他对翻译说：“你去告诉楼兰王，汉朝使者带着黄金要赐给各国，如果他不来领赏，我就要到别的国家去了。”楼兰王贪财，听说后马上来见傅介子。傅介子请他喝酒，把金子拿出来给他看。楼兰王一高兴，喝多了，傅介子对他说：“我们天子还有一些事情要私下里告诉你。”然后把楼兰王带到一个帐篷里，这时埋伏好的人突然出来把楼兰王杀掉了。傅介子对楼兰的王公大臣说：“楼兰王有罪，天子派我来诛杀他，应该立以前在汉朝当人质的太子为王。你们不要轻举妄动，不然就把你们国家给灭了！”然后他带着楼兰王的头回去交差。
龟兹古城
还有一个人叫常惠，他在五路大军进攻匈奴时，跟随乌孙的军队出征。战争结束后，汉宣帝派他到乌孙去赏赐，他建议顺便去攻打龟兹，但汉宣帝没有同意。霍光却对他说你看情况处理。所以常惠从乌孙回来路过龟兹时，就征调一些国家的军队攻打龟兹，并派人指责龟兹曾经杀掉汉朝使者。龟兹王说：“这不是我的罪过，是我的先王被姑翼误导的缘故。”常惠说：“这样你把姑翼交出来，才能放过你。”龟兹王只好交出姑翼，常惠杀掉姑翼后回去了。
这时匈奴内部也有很多矛盾。公元前68年，壶衍鞮(di一声)单于去世，他的弟弟左贤王继位，叫虚闾权渠单于。他的妻子叫颛渠阏氏，喜欢干政，所以虚闾权渠单于把她废掉了。颛渠阏氏就跟右贤王挛鞮屠耆堂私通。到了公元前60年，虚闾权渠单于病重，右贤王要到龙城去开会，颛渠阏氏跟他讲不要走得太远。不久虚闾权渠单于去世，他们就密谋立右贤王为单于，叫握衍朐（qu二声）鞮单于。握衍朐鞮单于很残暴，把虚闾权渠单于的人全部免职，任用自己的人。虚闾权渠单于的儿子稽侯珊逃到他岳父那里。虚闾权渠单于的父亲是狐鹿姑单于，狐鹿姑单于有个弟弟，本来是单于，但让位给狐鹿姑，自己做左贤王，后来去世了。狐鹿姑就让自己的儿子当左贤王，让弟弟的儿子先贤掸当日逐王。当时匈奴当中有些人认为日逐王应该当单于，而且日逐王本来就跟握衍朐鞮单于之间有矛盾，所以害怕被迫害，在公元前60年带领几万人投降汉朝。
汉宣帝派郑吉去受降。郑吉征发了龟兹等国五万军队迎接日逐王。同年汉宣帝为了加强对西域地区的管理，在乌垒城（今轮台县）设置了西域都护府，管理大宛以东，乌孙以南三十多个国家，郑吉是第一任西域都护。这标志着匈奴对于西域统治的结束，从此西域就纳入了汉朝的版图。
再说回匈奴。握衍朐鞮单于太过残暴，所以公元前58年人们拥立稽侯珊为呼韩邪单于。呼韩邪单于发兵攻打握衍朐鞮，握衍朐鞮兵败自杀。呼韩邪单于在匈奴的东部地区，在公元前57年，匈奴西部有右贤王等人拥立的屠耆单于。屠耆单于派右奥鞬王（日逐王的哥哥）和乌籍都尉到东面去防御呼韩邪单于，但这两个人分别自立为车犁单于和乌籍单于，在匈奴的西北部还有呼揭单于，这样形成五单于并立之势。屠耆单于当然不能容忍部下和自己平起平坐，所以发兵攻打车犁和乌籍。车犁和乌籍单于战败，去投奔了呼揭单于。乌籍和呼揭取消了单于的称号，一起辅佐车犁单于。屠耆单于再进攻车犁单于，又打败了他。这时呼韩邪单于趁机派兵进攻屠耆单于在东面的骑兵，屠耆单于知道后马上带六万骑兵进行反击。呼韩邪单于最终打败了屠耆单于，屠耆单于自杀，车犁单于看到呼韩邪单于势力很大就投降了。
但是匈奴的内乱到这里还没有完。屠耆单于的弟弟自立为闰振单于，呼韩邪单于的哥哥自立为郅支单于。过了两年，郅支单于打败并杀掉了闰振单于，接着又打败了呼韩邪单于。呼韩邪单于想向汉朝请求援助，于是在公元前53年，派儿子到汉朝，希望可以来朝拜天子。这在当时来说是件大事，因为还没有匈奴单于到汉朝来朝拜过皇帝，所以汉宣帝很高兴。公元前51年，汉宣帝派人迎接呼韩邪单于来汉朝，用隆重的礼仪接待他。呼韩邪单于在汉朝待了一个多月，汉宣帝派军队护送他回国。郅支单于看到呼韩邪单于找了汉朝当靠山，就向西发展了。到这里匈奴的问题算是得到了解决。
