肝衰竭患者體外生命支持的meta分析
Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E, et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta‑analysis of randomized trials. Intensive Care Med, 2020 ,46(1):1-16. doi: 10.1007/s00134-019-05783-y.
1.背景
無論是否有慢性肝病，患者都可以出現肝衰竭。沒有慢性肝病的患者出現急性肝衰竭（Acute liver failure，ALF），表現為黃疸、凝血病、腦病，可以進展為多器官功能衰竭和死亡。儘管一些患者支持治療後好轉，對沒有恢復的患者，明確的治療是肝移植，受費用和供體的限制。
體外肝支持（Extracorporeal liver support，ECLS）可以提供移植的橋接治療，同時允許更長的恢復期。應用ECLS的理念是移除肝毒性物質如細胞因子、血管活性物質、來自腸道菌群的內毒素和小分子毒素。但是，不一致的文獻結果限制了其使用。儘管ECLS可以作為橋接治療，是否可以改善不適合肝移植的急性肝衰竭患者的預後還不清楚。ECLS是基於透析技術，移除肝衰竭病理發展過程的毒性物質，如NO、前列腺素、活性氧(reactive oxygen species , ROS)和病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。
人工系統應用無細胞技術，通過透析或活性炭進行血漿濾過。常用的人工系統包括分子吸收再循環系統（Molecular Adsorbent Recirculating System，MARS）和比例血漿分離吸附（fractionated plasma separation and adsorption，SEPAD，Prometheus）、血液濾過和血漿置換。
另一方面，生物人工系統應用人為基礎的肝細胞（ELAD, Vital Therapies Inc., San Diego, California, USA）或豬肝細胞（HepatAssist, Arbios, formerly Circe, Waltham, Massachusetts, USA）。除了床旁解毒外，生物人工系統通過支持肝的代謝和合成功能，提供附加的益處。但是，沒有一種模式可以輔助肝的免疫功能。
ALF的定義是在8-28天內出現的肝性腦病，黃疸為起始症狀，腦水腫發生率高，如果不進行肝移植預後很差。慢性肝衰竭急性發作（Acute on chronic liver failure，ACLF），和ALF不同。亞太肝病協會將ACLF定義為：無論既往是否確診慢性肝病/肝硬化，在4周內出現急性肝損傷的表現（血膽紅素≥ 5 mg/dl (85 micromol/l) 如黃疸，和凝血病 (INR ≥ 1.5 或凝血酶原活動度< 40%），合併腹水，和（或）肝腦病。歐洲肝病研究會（European Association for the Study of the Liver）和美國肝病協會（American Association for the Study of Liver Diseases）將ACLF定義為：在一個促進因素作用下，既往慢性肝病的急性發作，3個月內因多器官衰竭導致病死率增加。
幾個因素影響ALF和ACLF的預後。ALF或ACLF患者如果需要等待肝移植， 病死率分別為為29%和48%。北美終末期肝病研究組中，ACLF的病死率為40%，附加器官損害後病死率高達77%。ACLF的病程多變，自行緩解率在沒有器官衰竭的患者可以高達50%，合併器官衰竭後僅15%。
ECLS對ALF或ACLF患者預後的影響不清楚。
2.方法
入組標準：RCT研究；ALF或ACLF患者；接受生物性或非生物型ECLS；對照組沒有接受ECLS；研究終點為全因病死率或肝病相關病死率。時間：從ECLS研究開始，截至March 13, 2019。採用Cochrane Collaboration Risk of Bias tool評價證據偏倚。
3.結果
最後入組25項研究,1796例患者。其中13項研究ALF，13項研究ACLF。其中一項同時研究了ALF和ACLF（He JQ, Chen CY, Deng JT, et al (2000) Clinical study on the treatment of fatal hepatitis with artificial liver support system.Chin Crit Care Med 12:105-108）。
患者平均年齡44歲。59%為男性。ALF最初見的病因是：酒精性、病毒性和藥物性（乙酰水楊酸）。19項研究應用人工型ECLS，5項研究應用生物型ECLS。研究主要來自美國、歐洲和亞洲。
根據GRADE分級，所有研究的分級見表2。14項研究為低偏倚風險，10項研究偏倚風險不明，1項研究為高偏倚風險。
3.1主要終點
⑴病死率。24項研究，1778例患者，報告了病死率結果。ECLS降低了病死率（(RR 0.84; 95% CI 0.74, 0.96, P = 0.01, I2=33%，圖1）。
⑵肝性腦病改善。12項研究，417例患者，報告了肝性腦病改善結果。ECLS改善了肝性腦病（(RR 0.71; 95% CI 0.60, 0.84, P < 0.0001, I2 0%，圖2）。
3.2不良反應
⑴低血壓。9項研究，748例患者，報告了低血壓結果。ECLS的低血壓風險未定（RR 1.46; 95% CI (0.98, 2.2), P = 0.07, I2 = 15%,）。
⑵出血。11項研究，1031例患者，報告了低血壓結果。ECLS不增加出血風險（RR 1.21; 95% CI 0.88, 1.66, P = 0.25, I2 = 31%）。
⑶血小板減少。5項研究，564例患者，報告了血小板減少結果。ECLS增加血小板減少風險（R 1.62; 95% CI 1.0, 2.64, P = 0.05, I2 = 62%）。
⑷導管感染。一項研究，16例患者，報告了導管感染結果。ECLS不增加導管感染風險（RR 1.92; 95% CI 0.11, 33.44, P = 0.65）。
3.3亞組分析
⑴肝衰竭類型對預後的影響。13項研究，738例ALF患者；13項研究，1040例ACLF患者。結果兩組患者病死率無顯著差異（P=0.28）。
⑵ECLS類型對預後的影響。19項研究，1308例應用非生物型；4項研究，470例應用生物型。結果兩組患者病死率無顯著差異（P=0.55）。
⑶偏倚風險。11項研究，1096例為低偏倚風險；13項研究，682例為偏倚風險不明或高偏倚風險。結果兩組患者病死率無顯著差異（P=0.80）。
3.4研究序貫分析
ECLS降低病死率的結果可靠（TSA-adjusted RR 0.84, 95% CI 0.73, 0.97）。而ECLS改善肝性腦病的結果不可靠（TSA-adjusted RR 0.71 95% CI 0.57, 0.89）。
3.5研究缺陷
- 研究跨度時間大。
- 沒有肝移植的資料。
- 患者的病因多樣，異質性大。
- 沒有費用的分析。
4.結論
體外生命支持（ECLS）降低急性肝衰竭（ALF）和慢性肝衰竭急性發作（ACLF）患者的病死率，改善肝腦病。但是，納入研究存在偏倚，需要進一步RCT研究驗證。
