作者：疫苗與科學
雖然中國的2019冠病疫苗研發已經處於世界領先水平，但相對於全球嚴峻的疫情形勢，疫苗仍然顯得太慢了。
國內的疫情雖然控制不錯，但國外源源不斷地向國內輸入疫情，黑龍江綏芬河地區、廣州的病例激增，一架俄羅斯飛上海的俄航SU208上204名乘客至少有64人確診。
在這種背景下，有沒有可能再加快疫苗的研發速度呢？
3月28日，微博大V@哈勃觀察員 在微博上透露，他認識多年的朋友、鍾南山團隊成員周榮教授，在微信群提出了一個大膽的新建議：全球應該聯手研究活病毒皮下或肌注方式，以這一激進方法加速疫苗的研發和應用，應對世界各地越來越嚴峻的疫情。
周教授（前排右一）陪同鍾南山院士（後右二）參加技術簽約活動
哈勃觀察員在微博上徵求網友對周教授這個主意的意見，疫苗科普大V@滷煮疫苗 認為：減毒活疫苗有優點，但難度太高，重組疫苗+佐劑優於減毒活疫苗。
另一位科普大V@燃玉 說的更細節一點：很難說一種呼吸道傳染的或病毒從皮下或肌肉入侵會發生什麼；如果是不發達國家，才需要考慮減毒活疫苗。
其實，這兩位大V的評論都有一個默認前提：周教授在說減毒活疫苗。
減毒活疫苗就是常說的活疫苗，這種活疫苗裡含有活病原體，但這種病原體是經過處理的，不會致病或幾乎不致病。這種活疫苗裡的病原體，一般稱為疫苗株；患者身上分離到的致病病原體，常被稱為野毒株。
然而實際周教授說的不是減毒活疫苗，而是直接把患者身上分離到的原型野病毒通過注射方式接種人體，而不是經過處理的活病毒！
3月31日，@哈勃觀察員 再次在微博上發佈了周教授的完整意見，可以證明周教授的這個步子已經跨過了用疫苗株來做活疫苗的階段，而是直接用野毒株來做活疫苗。
周教授給出的核心理由是：2019冠狀病毒是一種呼吸系統傳播的病毒，如果改變進入人體的途徑，這種病毒很可能不會導致嚴重感染但可以產生免疫力。
陶醫生如何評價周教授的這個主意呢？
我回答：科學應該大膽假設，小心求證。
陶醫生支持周教授的這個主意，但實際難度非常高，基本是靠運氣。
我們首先要知道，目前的活疫苗是怎樣的。之前我介紹說，活疫苗裡的病原體是疫苗株，這疫苗株非常有講究，可不是隨便一分離就能得到的，而是要經過多輪篩選評估後才能偶得。
對，是偶得，不是必得，所以要靠運氣，還要加上時間。看看全球麻疹疫苗（目前為止，麻疹疫苗只有活疫苗，所以沒必要說麻疹活疫苗）的疫苗株概況吧。
上面的文字和表格一共例舉了10種曾經使用過的麻疹疫苗株，國外5種，國內5種。據陶醫生所知，目前國外主要使用的是Schwarz株（各種麻腮風疫苗和四痘疫苗裡的麻疹疫苗株），我國使用的是滬191株。
大家可以看到，（6）號滬191株在HK細胞上傳了33代，又在HAM細胞傳了39代才完成減毒，成為了原始的疫苗株。
那麼191又是什麼意思呢？陶醫生特地去問了上海生物製品研究所的資深專家，專家表示是這是當時研究的第191株，這意味著之前已經有190個疫苗候選株被淘汰了，可見獲得一個合適的疫苗株並不容易。
為何只有Schwarz株和滬191株能夠笑到最後呢？
這取決於很多因素，但安全性和免疫效果最關鍵。在上面的表格中可以看到，Schwarz株和滬191株在高熱率/發熱率以及抗體陽轉率/抗體水平（即GMT）方面是最均衡的，再加上產量或其他方面的優勢，所以才能成為主流。
再說說腮腺炎疫苗株。
Vaccine第6版例舉了全球的10個腮腺炎疫苗株，其中9個仍在使用中。其中最著名的就是默克公司希爾曼博士從他女兒（Jeryl Lynn，JL）咽喉部分離到的，即大名鼎鼎的JL株，也經過了多次傳代培養（雞蛋裡15代，雞胚裡4代）才得以減毒成為疫苗株。
我國目前的腮腺炎疫苗株是S79株，其實也來自JL株。那個被淘汰的腮腺炎疫苗株叫Rubini株，一度在歐洲使用了一段時間，最後竟然發現其抗體看上去還不錯，但實際沒有保護效果。
所以，如果一種疾病要發展出活疫苗，獲得安全性、效果、產量平衡的疫苗株是非常關鍵的，這肯定需要時間，也需要運氣。
我國的2019冠病疫苗5條技術路線裡沒有活疫苗，主要就是時間上耗不起，也不敢靠碰運氣的方式去開發疫苗。
然而，周教授的點子是：沒有疫苗株、那就直接用野毒株，不走尋常路即採用非自然的進入人體方式（皮下或肌肉注射），那麼病毒就無法對人體造成傷害，還能引發人體的免疫。
周教授的這個主意到底是奇思妙想 or 喪心病狂？
如果沒有例外，那麼周教授近乎喪心病狂，然而已經有一個例外。但我相信，周教授並不知道這個例外。這個例外就是美國的腺病毒疫苗，該疫苗只在美軍中使用（17-50歲入伍新兵接種1劑），所以我國關注兒童常規疫苗的專業人員大多數也不知道它。我在研究《疫苗手冊：臨床醫生實用指南》時，才意識到這個例外。
腺病毒就是一種常見的感冒病毒，自然情況下通過呼吸道感染人體。美國的這種腺病毒疫苗是把未減毒的活腺病毒做成腸溶片，讓活病毒在腸道釋放。病毒在並不熟悉的腸道環境內不會感染人，但卻可以刺激人體產生免疫力。
我不得不佩服美國人的腦洞和實踐能力。這種腺病毒疫苗的預防效果還很好，抗體陽轉率在95%以上，預防4型腺病毒引起的發熱性呼吸道疾病有效率達到99%。安全性也不錯，雖然報告了不少頭痛（30%），鼻塞（15%）等，但這些反應的發生率和不含病毒的安慰劑腸溶片相似，所以很可能只是巧合，並非不良反應。
有腺病毒疫苗這樣優秀的先例，周教授能自發提出直接注射活冠狀病毒當疫苗，那就是奇思妙想，而不是喪心病狂了。也就是說，讓病原體通過非自然途徑進入人體，確實可以做成疫苗，這在理論和實踐層面已經走通。
然而，每一種病原體各有各的特點，絕不能說A可以，BCD就一定也可以，還是需要經過實踐的檢驗才行。動物試驗、人體臨床試驗這一系列安全性和有效性驗證的過程必不可少。
目前，常規的疫苗技術路線的研發速度已經加速到不可能再快了，周教授這個新點子劍走偏鋒，其研發速度只可能慢於常規技術路線，在其成功前，其他技術路線早就成功了，所以沒什麼實際價值。
不過，我們還是應該為周教授的這種創新思維點贊。
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