來源：南京鼓樓醫院泌尿外科
ASCO GU是一個多學科交叉的盛會，相比AUA/EAU更專注於腫瘤的內科治療，又比ASCO/ESMO更多融入手術和放療等方面的探討，是訓練臨床思維、實踐診療全程一體化的優秀平臺。尿路上皮癌是ASCO GU的3大重要議題之一。近年來隨著IO藥物、靶向藥物、ADC藥物等新型藥物的不斷出現，尿路上皮癌也迎來了一個久違的春天。本次會議尿路上皮癌的內容也是精彩紛呈：生物標記物的研究越來越貼近實戰、新型藥物層出不窮、新輔助治療驚喜不斷、保膀胱療法更加多樣。下面就隨我們一起來看看今年有哪些尿路上皮癌診療方面的“乾貨“吧。
1.尿路上皮癌生物標記物研究進展
疾病的生物標記物是指在疾病狀態下的一些臨床病理和分子層面的改變。這些改變可以用於疾病的診斷，臨床決策的制定，治療的選擇及隨訪監測。尿路上皮癌生物學標記物的相關研究每年都是ASCO GU的熱點，今年的相關內容主要聚焦在膀胱癌的分子分型、循環腫瘤細胞（CTC）/循環腫瘤DNA（ctDNA）的臨床應用和尿道癌基因組學研究三個方面。
（一）分子分型在高危肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）危險分層和治療中的應用
肌層浸潤性膀胱癌是一種高度異質性腫瘤，傳統的依據臨床和病理參數制定的危險分層方法在臨床治療方案的選擇和效果預測方面都存在一定的侷限。隨著新一代基因檢測技術的廣泛應用，基於基因轉錄組的新型分子分型模式為MIBC的預後判斷和治療選擇帶來了新的解決方案。目前常用的分子分型方法很多，包括TCGA，MDACC，UNC，LUND等分類方法。雖然方法多樣，但主體上都可以分為Basal和luminal兩個大類。來自UNC的William Y Kim教授系統介紹了分子分型在高危MIBC中的應用：
- 首先分子分型可以用於患者預後的判斷。在沒有進行新輔助治療的患者中，Basal分型的患者一般預後較差，而Luminal乳頭型的患者則會有較好的預後。
- 分子分型還可以作為判斷新輔助化療（NAC）療效的指標。總體來說，Basal分型的患者更能從NAC中獲益，但是這一結論也受到了另外一些研究的挑戰，需要前瞻性研究的進一步驗證。根據對NAC反應的程度進一步分層後還有一個有趣的發現，Basal患者不管在化療後是否降期都可以從化療中獲益，而其他類型的患者只有降期的那部分可以取得生存的獲益。有個可能的解釋是Basal分型的腫瘤對於化療存在一定的異質性，其中遠處的轉移灶對化療敏感，而膀胱局部病灶有可能存在對化療的抵抗。新輔助化療後的手術切除可以清除對化療不敏感的腫瘤，因此不管新輔助化療效果如何，最終都可以達到腫瘤負荷最大程度的減輕，從而獲得較好的預後。
- 目前的研究顯示分子分型無法對放化療保膀胱治療（TMT）的預後作出預測。
- 近年來MIBC的新輔助免疫治療成為了臨床研究的熱點。關於分子分型在新輔助免疫治療療效判斷方面的作用目前仍然存在爭議，不同的研究提出了不同的結果，比如TCGA（Lum-inf和Basal）、Lund GU亞型都被認為能從中受益。
- 分子分型還可以用於其他新型藥物（如FGFRi和ADC藥物）的療效判定。比如luminal乳頭型的腫瘤存在較多的FGFR3的基因異常，因此比較適合使用針對FGFR的靶向治療；NECT4是ADC藥物Enfortumab Vendotin（EV）的治療靶點，而Luminal型的膀胱癌中NECT4的表達量相對較高，因此可以更多地從中獲益。
（二）循環腫瘤標記物在MIBC中的應用
近年來，液體活檢在腫瘤診斷中的應用如火如荼，其中循環腫瘤細胞（CTC）和DNA（ctDNA）是最常見的兩種檢測對象。循環腫瘤細胞可以提供豐富的腫瘤特徵，但是檢測難度較大。CTC與MIBC的分期相關，其中轉移患者CTC的檢出率（40-100%）要顯著高於非轉移患者（20-30%）。同時，CTC可以作為膀胱癌根治術後一個重要的預後指標。術後CTC陽性的患者預後顯著差於陰性患者。循環腫瘤DNA（ctDNA）獲取方便，但是提供的基因信息並不完整。ctDNA的檢測靈敏度受到DNA片段量和檢測技術的影響。ctDNA突變的檢測靈敏度最高，但是結果容易受到體細胞突變的干擾。ctDNA檢測可以作為膀胱癌根治術後殘餘病灶的監測指標，ctDNA陽性的患者術後PFS和OS顯著降低。轉移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高，並且基因表達圖譜和侵襲性MIBC組織接近。同一患者的腫瘤組織和ctDNA的驅動基因組的符合率高達80%以上（ctDNA中BRCA2表達相對組織要低）。因此轉移患者的ctDNA可以很好地反映腫瘤的基因組改變情況。總的來說，兩者優缺點都比較明顯，可互為補充用於腫瘤的診斷和預後分析。
（三）不同組織類型尿道癌的綜合基因組特徵
尿道癌是一類少見的泌尿系統惡性腫瘤，目前缺乏標準的治療方案。來自SUNY upstate medical University的JM Jacob彙報了127例不同病理類型尿道癌的基因表達結果。其中39%為尿路上皮癌，24%為鱗癌，27%為腺癌，另外10%為透明細胞癌。基因檢測結果顯示，最常見的致病基因為PIK3CA和PTEN，其他潛在致病基因包括ERBB2，FGFR1-3， BRAF等，這些都有望成為治療的靶基因。尿路上皮癌和鱗癌有較高的TMB和PD- L1表達水平，因此也可能從免疫治療中獲益。
2.晚期尿路上皮癌的新型藥物
晚期尿路上皮癌的系統性治療從二十世紀八十年代起經歷了縱貫三十年新藥沉寂的“黑暗時期”。隨著近年來免疫檢查點抑制劑（ICI）、抗體偶聯藥物和靶向藥物等新型藥物的出現，這個領域終於迎來了久違的曙光。五大ICI免疫治療藥物陸續通過FDA批准，ICI治療已成為進展期尿路上皮癌的重要治療手段，並被寫入各大重要指南。ADC藥物和纖維細胞生長因子受體抑制劑（fibroblast growth factor receptor， FGFR inhibitor）相關臨床試驗也在如火如荼開展，初步結果令人欣喜。來自紐約長老會醫院的Sternberg教授在此次大會上系統介紹了這3類新型藥物的研
