来源：南京鼓楼医院泌尿外科
ASCO GU是一个多学科交叉的盛会，相比AUA/EAU更专注于肿瘤的内科治疗，又比ASCO/ESMO更多融入手术和放疗等方面的探讨，是训练临床思维、实践诊疗全程一体化的优秀平台。尿路上皮癌是ASCO GU的3大重要议题之一。近年来随着IO药物、靶向药物、ADC药物等新型药物的不断出现，尿路上皮癌也迎来了一个久违的春天。本次会议尿路上皮癌的内容也是精彩纷呈：生物标记物的研究越来越贴近实战、新型药物层出不穷、新辅助治疗惊喜不断、保膀胱疗法更加多样。下面就随我们一起来看看今年有哪些尿路上皮癌诊疗方面的“干货“吧。
1.尿路上皮癌生物标记物研究进展
疾病的生物标记物是指在疾病状态下的一些临床病理和分子层面的改变。这些改变可以用于疾病的诊断，临床决策的制定，治疗的选择及随访监测。尿路上皮癌生物学标记物的相关研究每年都是ASCO GU的热点，今年的相关内容主要聚焦在膀胱癌的分子分型、循环肿瘤细胞（CTC）/循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床应用和尿道癌基因组学研究三个方面。
（一）分子分型在高危肌层浸润性膀胱癌（MIBC）危险分层和治疗中的应用
肌层浸润性膀胱癌是一种高度异质性肿瘤，传统的依据临床和病理参数制定的危险分层方法在临床治疗方案的选择和效果预测方面都存在一定的局限。随着新一代基因检测技术的广泛应用，基于基因转录组的新型分子分型模式为MIBC的预后判断和治疗选择带来了新的解决方案。目前常用的分子分型方法很多，包括TCGA，MDACC，UNC，LUND等分类方法。虽然方法多样，但主体上都可以分为Basal和luminal两个大类。来自UNC的William Y Kim教授系统介绍了分子分型在高危MIBC中的应用：
- 首先分子分型可以用于患者预后的判断。在没有进行新辅助治疗的患者中，Basal分型的患者一般预后较差，而Luminal乳头型的患者则会有较好的预后。
- 分子分型还可以作为判断新辅助化疗（NAC）疗效的指标。总体来说，Basal分型的患者更能从NAC中获益，但是这一结论也受到了另外一些研究的挑战，需要前瞻性研究的进一步验证。根据对NAC反应的程度进一步分层后还有一个有趣的发现，Basal患者不管在化疗后是否降期都可以从化疗中获益，而其他类型的患者只有降期的那部分可以取得生存的获益。有个可能的解释是Basal分型的肿瘤对于化疗存在一定的异质性，其中远处的转移灶对化疗敏感，而膀胱局部病灶有可能存在对化疗的抵抗。新辅助化疗后的手术切除可以清除对化疗不敏感的肿瘤，因此不管新辅助化疗效果如何，最终都可以达到肿瘤负荷最大程度的减轻，从而获得较好的预后。
- 目前的研究显示分子分型无法对放化疗保膀胱治疗（TMT）的预后作出预测。
- 近年来MIBC的新辅助免疫治疗成为了临床研究的热点。关于分子分型在新辅助免疫治疗疗效判断方面的作用目前仍然存在争议，不同的研究提出了不同的结果，比如TCGA（Lum-inf和Basal）、Lund GU亚型都被认为能从中受益。
- 分子分型还可以用于其他新型药物（如FGFRi和ADC药物）的疗效判定。比如luminal乳头型的肿瘤存在较多的FGFR3的基因异常，因此比较适合使用针对FGFR的靶向治疗；NECT4是ADC药物Enfortumab Vendotin（EV）的治疗靶点，而Luminal型的膀胱癌中NECT4的表达量相对较高，因此可以更多地从中获益。
（二）循环肿瘤标记物在MIBC中的应用
近年来，液体活检在肿瘤诊断中的应用如火如荼，其中循环肿瘤细胞（CTC）和DNA（ctDNA）是最常见的两种检测对象。循环肿瘤细胞可以提供丰富的肿瘤特征，但是检测难度较大。CTC与MIBC的分期相关，其中转移患者CTC的检出率（40-100%）要显著高于非转移患者（20-30%）。同时，CTC可以作为膀胱癌根治术后一个重要的预后指标。术后CTC阳性的患者预后显著差于阴性患者。循环肿瘤DNA（ctDNA）获取方便，但是提供的基因信息并不完整。ctDNA的检测灵敏度受到DNA片段量和检测技术的影响。ctDNA突变的检测灵敏度最高，但是结果容易受到体细胞突变的干扰。ctDNA检测可以作为膀胱癌根治术后残余病灶的监测指标，ctDNA阳性的患者术后PFS和OS显著降低。转移尿路上皮癌患者中ctDNA的量非常高，并且基因表达图谱和侵袭性MIBC组织接近。同一患者的肿瘤组织和ctDNA的驱动基因组的符合率高达80%以上（ctDNA中BRCA2表达相对组织要低）。因此转移患者的ctDNA可以很好地反映肿瘤的基因组改变情况。总的来说，两者优缺点都比较明显，可互为补充用于肿瘤的诊断和预后分析。
（三）不同组织类型尿道癌的综合基因组特征
尿道癌是一类少见的泌尿系统恶性肿瘤，目前缺乏标准的治疗方案。来自SUNY upstate medical University的JM Jacob汇报了127例不同病理类型尿道癌的基因表达结果。其中39%为尿路上皮癌，24%为鳞癌，27%为腺癌，另外10%为透明细胞癌。基因检测结果显示，最常见的致病基因为PIK3CA和PTEN，其他潜在致病基因包括ERBB2，FGFR1-3， BRAF等，这些都有望成为治疗的靶基因。尿路上皮癌和鳞癌有较高的TMB和PD- L1表达水平，因此也可能从免疫治疗中获益。
2.晚期尿路上皮癌的新型药物
晚期尿路上皮癌的系统性治疗从二十世纪八十年代起经历了纵贯三十年新药沉寂的“黑暗时期”。随着近年来免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物和靶向药物等新型药物的出现，这个领域终于迎来了久违的曙光。五大ICI免疫治疗药物陆续通过FDA批准，ICI治疗已成为进展期尿路上皮癌的重要治疗手段，并被写入各大重要指南。ADC药物和纤维细胞生长因子受体抑制剂（fibroblast growth factor receptor， FGFR inhibitor）相关临床试验也在如火如荼开展，初步结果令人欣喜。来自纽约长老会医院的Sternberg教授在此次大会上系统介绍了这3类新型药物的研
