2020 年 4 月 14 日，以岭药业发布公告称，公司收到连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒的关于
新增适应症申请的《药品补充申请批件》。从这句话理解，公司应该是向监管部门提交了新增适应症的补充申请。但是去检索 CDE 受理品种目录，发现连花清瘟最新的补充申请记录也是 2012 年发生的。
因为最新《药品注册管理办法（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）》自 2020 年 7 月 1 日起才正式施行，我们还是以《药品注册管理办法》（局令第28号）为准。该版《药品注册管理办法》第六条规定如下：
第六条 药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则。
国家食品药品监督管理局对药品注册实行主审集体负责制、相关人员公示制和回避制、责任追究制，受理、检验、审评、审批、送达等环节接受社会监督。
连花清瘟的补充申请需要国家局来审批吗？
以连花清瘟胶囊为例，相关《药品补充申请批件》具体情况如下：
第 4 条注册分类为“补充申请”，第 8 条提到申请内容为“申请修订说明书中【功能主治】【用法用量】项内容”。《药品注册管理办法》（局令第 28 号）对“补充申请”进行了定义：
第十二条 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。
对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。
进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。
补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。
再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。
所以，以岭药业这里的补充申请就是指对说明书的【功能主治】【用法用量】项增加内容。在第八章，专门对补充申请的申报与审批提出相关规定。
第一百一十条 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。
申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。
有些补充申请可以由省级食品药品监管部门批准，但根据《药品补充申请注册事项及申报资料要求》规定，增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症属于国家局审批的补充申请事项。
按照最新版《药品注册管理办法》来看，“第一百四十六条 对于说明书信息变更，按照 Ⅲ 类变更管理；对于不涉及说明书实质性内容的变更，如仅涉及文字修订或编辑方式变化的，按照 Ⅱ 类变更管理。为防控安全性风险需对说明书进行紧急修订的，可予以加快审评。”而 Ⅲ 类变更也明确是由国家药品监督管理部门审批的。以岭药业获得的《药品补充申请批件》是由国家药品监督管理局下发的，因此这没什么问题。
问题在于这样的修改是否需要注册临床试验呢？
我们先看具体的修改内容。
结合公告中提到的申请内容，以岭药业的补充申请涉及到【功能主治】【用法用量】项内容；从审批结论来看：
处方药说明书中【功能主治】项除原批准内容外，增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力》”，【用法用量】项除原批准内容外，增加“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程 7-10 天。”
《药品补充申请注册事项及申报资料要求》里提到：
（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；
（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少 100 对临床试验；
（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少 60 对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
这样来看，该补充申请从【功能主治】和【用法用量】的变更角度来看，无论如何都应该提供临床试验证据来支持相应的变理。
那么，连花清瘟开展相关的临床试验了吗？
2013 年 9 月 6 日，《关于药物临床试验信息平台的公告》（2013 年第 28 号）明确要求凡获批并在我国进行临床试验的，均应登录该平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。2018 年 7 月 27 日，《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018 年第 50 号）中再次强调，临床试验开始前，申请人应在登记平台进行临床试验相关信息登记。
疫情期间，或许对注册有特殊要求。2020 年 2 月 25 日，《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》就国家启动公共卫生应急机制期间，有关“老药新用”开展抗新冠肺炎治疗临床研究，提出了一些要求，摘录如下：
所使用的药品应为已上市药品。相关药品应在体外实验中对新冠病毒具有明确的抑制作用，或动物实验结果支持开展新冠肺炎治疗临床研究。
开展相关药品临床研究的医院应当按照《医疗机构开展临床研究项目管理办法》的要求进行伦理审查、立项，按要求备案，并在医学研究登记备案信息系统（网址：http://114.255.48.20）上传有关信息。
2020 年 4 月 8 日，关于抓好《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》落实工作的函再一次强调了相关要求：
一、临床研究实行医疗机构立项审核制度。临床研究须经医疗机构审核立项，医疗机构应与临床研究负责人签订临床研究项目任务书，并在3日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生健康行政部门进行临床研究备案，在医学研究登记备案信息系统（网址：http://114.255.48.20，以下简称备案系统）上传有关信息。
七、对违反《通知》、《传染病防治法》、《药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床研究管理办法》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关规定和要求的，以及有明显毒副作用或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究。
这么看来，连花清瘟胶囊和颗粒都是已上市药品，也有体外实验证实对新冠病毒有一定的抑制作用。另外，这里提到需要在“医学研究登记备案信息系统”上传有关信息。“医学研究登记备案信息系统”针对医学研究研究有如下要求：
全国各级医院、科研院所对所有在人体中和采用取自人体的标本进行的研究，包括干细胞研究，各种干预措施的疗效和安全性的有对照或无对照试验（如随机对照试验、病例-对照研究、队列研究及非对照研究）、预后研究、病因学研究、和包括各种诊断技术、试剂、设备的诊断性试验，均进行注册并公告。
从流程来看，最后会网站公示，但可惜的是这里的公示内容公众应该是无法查到的，当然也可能是笔者理解不到位，欢迎对此有了解的朋友指正。
我们前面的文章也提到，在中国临床试验注册中心（
http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx）可以查到连花清瘟用于新冠肺炎的两项临床试验，但目前直接在该平台进行检索已经查不到相关试验信息了，这里我们引用药智网临床试验数据库的结果。
可以看到，两项与新冠有关的临床试验一个状态是进行中，一个是尚未开始，登记日期都是 2020 年 2 月 1 日。有趣的是，2016 年 1 月 15 日有一项针对非流感病毒性肺炎的临床研究，试验状态是已完成，感兴趣的朋友可以去看看是否有相关论文发表。
前面说了这么多，很多人可能会问为什么这么在意临床试验有没有注册呢？因为所有临床试验均应注册，WHO 将临床试验的注册行为视为一种科学、伦理和道德责任和义务。
因此，我们只能认为连花清瘟应该在“医学研究登记备案信息系统”进行了注册，毕竟上市公司，不可能连这点基础问题都意识不到。
所以，连花清瘟新增适应症申请获得批准的依据是什么？
公告里提到，根据《中国人民共和国药品管理法》有关规定以及疫情救治临床实践，批准连花清瘟胶囊处方药说明书。
第二十三条 对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。
第二十六条 对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。
第七十九条 对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。
第八十三条 药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。
经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。
已被注销药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用。
已被注销药品注册证书、超过有效期等的药品，应当由药品监督管理部门监督销毁或者依法采取其他无害化处理等措施。
依据是什么？依据就是相关法规和疫情救治临床实践非常有效，期待公司早日发表相关临床试验数据，这么重要的结果不发个柳叶刀说不过去吧。
以及抗疫三兄弟的另外两个，金花清感颗粒、血必净注射液，同样很期待呢。
