2020年2月7日,美国加州大学圣地亚哥分校Alan R. Saltiel和赵鹏团队(共同一作为赵鹏和孙晓丽)在Science上发表文章An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis,揭示了NASH中肝细胞死亡的分子机制,并利用AMPK激活剂和 caspase-6抑制剂阻止了小鼠的肝衰竭。
研究人员发现这种转变来自抑制AMPK激酶(一种主要的能量感受蛋白)以及caspase-6活性的增加。Caspase-6参与凋亡或程序性细胞死亡。之前的研究表明,当AMPK活性低时,细胞燃烧卡路里的能力就会降低,从而导致脂肪过度储存。研究小组给小鼠喂了高脂饮食,抑制了AMPK活性,然而脂肪肝状况并未受到影响。研究人员惊讶地发现,对AMPK活性的调节并没有对肝细胞的脂质代谢产生显著影响,而是在调节从脂肪肝到NASH以及肝细胞死亡的过渡中起到显著作用
在对AMPK和caspase-6的作用有了新的了解之后,研究小组应用了AMPK激活剂, caspase-6抑制剂对已有NASH的 小鼠进行了治疗。尽管并未减轻肝脏的脂质堆积,但两种治疗确实阻止了从脂肪肝向NASH的进展以及随后的肝细胞死亡。接下来,研究人员在多种小鼠模型和患有NASH或肝硬化的人类患者的样品中均观察到Caspase-6的激活。这项研究确定了进一步控制NASH疾病进程的两个可能目标。AMPK激活剂和caspase-6抑制剂均阻止了导致持续肝细胞死亡的分子途径。该小组目前正在开发caspase-6抑制剂以进行进一步测试。该研究加深了我们对NASH中肝损伤和肝纤维化的疾病机理的认识, 为未来疾病治疗提供了新的靶点和科学依据。
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https://science.sciencemag.org/content/367/6478/652/tab-pdf
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