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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一项新研究表明，在每个细胞的早期，一种被称为 FoxA2的关键蛋白质同时与染色体蛋白质和 DNA 结合，为基因激活打开了大门。 这一发现发表在《Nature Genetics》上，有助于解开胚胎干细胞是如何发育成器官的谜团。
在胚胎发育的头两周内，分子信号开始指示胚胎干细胞将在体内形成哪些器官，例如肝脏或胰腺。 这是一个复杂的过程，由这些所谓的“先锋”转录因子引导，这些转录因子可以进入每个细胞内紧密排列的DNA，这样其他的特殊蛋白质就可以进入并激活必要的基因。 然而，到目前为止，还不清楚这些先驱因子是如何打开DNA 的。
这项研究的通讯作者、细胞和发育生物学的教授、宾夕法尼亚大学再生医学研究所主任 Kenneth S. Zaret博士说: “我们现在知道，这个先驱因子 FoxA2抓住了染色体蛋白，也就是组蛋白，并且暴露了DNA 区域。”。“这个开口允许其他专门的调控蛋白进入 DNA，激活沉默的基因网络，从而形成内部器官。”
几十年来，宾夕法尼亚大学 IRM 的研究人员一直在致力于揭开这一过程的帷幕，他们正在努力开发新的细胞用于移植和组织修复，为治疗肝脏或心脏病等常见问题。了解调控基因蛋白在早期阶段是如何工作的，可以更好地了解如何控制细胞发育过程，用于临床研究和治疗。
Zaret的实验室早在2002年就发现了先驱因子，并一直致力于更好地理解它们在早期胚胎发育中的作用。在这项最新的研究中，由 Makiko Iwafuchi 博士共同领导的研究团队首次使用体外遗传学技术研究 FoxA 与染色体蛋白的相互作用，同时研究 FoxA 与 DNA 的相互作用。Makiko Iwafuchi 博士在宾夕法尼亚大学完成了这项研究，目前在辛辛纳提大学医学院工作。 他们发现，FoxA2蛋白质的一个小区域——只有460的氨基酸中的10个氨基酸——是蛋白质在染色质纤维上打开一个开口所必需的。
接下来，研究小组将这些发现转化为小鼠模型，在小鼠体内删除相同的序列，以观察这些变化如何影响胚胎发育。 去除这些关键的氨基酸信号显著地损害了胚胎发育，造成器官(包括大脑和心脏)的畸形，并导致小鼠死亡。
“这种蛋白质中非常小的缺失具有深远的影响，这与我们在体外看到的结果一致，这让我们感到惊讶，” Zaret说。“我们最初认为这将是一个很难确定的广泛作用现象，但我们确定了这一点。有人对此持怀疑态度，看到这种生物化学方法如此清楚地阐明了发育生物学的一个方面，真是令人激动。”
Zaret的实验室继续研究 FoxA 和其他先驱因子，以了解它们是如何打开染色质并与染色体蛋白相互作用的（类似于 FoxA 或者可能以其他方式）。目前的研究结果可以作为一个路线图。
“现在我们有了这些结果，我们就有勇气去研究其他各种表现出这种特性的蛋白质，”扎雷特说。 “我们知道 FoxA2在启动内胚层程序制造器官方面并不是单独作用的，我们目前正在努力更好地了解不同的因素在器官发育过程中是如何发挥作用的。”
Makiko Iwafuchi et al. Gene network transitions in embryos depend upon interactions between a pioneer transcription factor and core histones, Nature Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41588-020-0591-8
https://www.nature.com/articles/s41588-020-0591-8
https://phys.org/news/2020-03-protein-stem-cells.html
作者单位： Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
译文校稿：LuLu