初識達可替尼
提起肺癌的EGFR靶向藥物，一代藥物 易瑞沙、特羅凱、凱美納眾 所周知，二代藥物阿法替尼 耳熟能詳，三代藥物 奧希替尼 星光熠熠。
今天我們要說的是另一款EGFR靶向藥物，輝瑞公司的 達可替尼（Dacomitinib）。
這款藥物目前還沒有上市，但已經被很多病友所熟知，大家親切的稱呼它為804，原因是該藥物在臨床試驗中的代號為299804。
科學家將達可替尼劃分為EGFR的二代藥物，那麼它為啥被稱為 二代藥物 呢？
EGFR靶向藥目前有三代，除了時間先後以外，還在藥物設計目標上有不同：
一代：抑制主流的EGFR突變蛋白（可逆）
二代：抑制主流的EGFR突變蛋白（不可逆），還能抑制EGFR相關的蛋白
三代：抑制主流的EGFR突變蛋白，而且對T790M耐藥突變蛋白依然有效（不可逆）
和第一代藥物相比，達可替尼有兩個明顯特點：
第一，它和EGFR蛋白是不可逆結合，一旦和突變蛋白結合就很牢固了，類似於阿法替尼的結合方式。
打個比方，藥物與突變蛋白的結合就像鑰匙與鎖孔的結合，一代藥物之所以可以起效，就是因為可以有效佔據這個鎖孔但是一代藥物的結合力不強，容易發生脫落。
而二代藥物與突變蛋白的結合力比較強大，成為一把不會輕易脫落的鑰匙，牢牢結合，理論上可能有更好和更加持久的抑制效果。
第二，除了EGFR蛋白，它還能抑制HER2和HER4等相關蛋白，因而可以對付EGFR以外的其他突變，也就是說一把鑰匙可以插入多個鎖孔，也可能延緩部分患者耐藥問題。
在2017年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）之前，達可替尼的前景一直不被看好，關鍵的原因就是達可替尼療效上並沒有優於一代藥物，而副作用又大一些。
達可替尼閃耀ASCO大會
2017和2018年的ASCO改變了這一切，達可替尼在這兩屆年會上大放光芒，堪稱鹹魚翻身，改變來自於ARCHER 1050研究，讓我們一起來看結果：
ARCHER 1050三期研究中，達可替尼直接和吉非替尼PK。
2017年出了無進展生存時間（PFS）數據，2018年出了總生存時間（OS）數據，層層遞進，結果相似，都是達可替尼完勝。
首先是去年，研究者公佈達可替尼的中位PFS達到14.7個月，相比之下，吉非替尼只有9.2個月，提高了5.5個月。
所以，從疾病控制的持久性來看，達可替尼確實比一代藥物好。然而，最關鍵的OS結果如何呢？因為能不能延長總生存時間是我們評判藥物的終極標準。
2018年ASCO年會上，面紗終於被揭開，達可替尼中位總生存時間為34.1個月，而吉非替尼為26.8個月，整整提高了7.3個月！達可替尼在延長患者總生存時間上戰勝了一代靶向藥！
ARCHER 1050研究結果還顯示出達可替尼具有以下四個特點：
第一，達可替尼對EGFR的兩大突變類型：19號外顯子缺失和21號外顯子突變，療效非常接近。這和第一代藥物不一樣，它們通常對19號外顯子缺失患者的療效要更好。因此，如果是21號外顯子突變患者，用二代藥物可能是更好的選擇。
第二，達可替尼組對幾乎所有亞組均顯示出優於吉非替尼的OS改善能力。這一點至關重要，顯示出達可替尼在EGFR陽性人群應用的顯著優勢。
第三，在出現耐藥的患者中，達可替尼組只有1例發生了腦轉移，而吉非替尼組有十幾例。當然，因為截至數據離報道相隔了8個月，實際的達可替尼組腦轉移患者可能會增加，但仍然提示達可替尼或許可以延緩腦轉移的發生。
第四，副作用來看，達可替尼的3級以上不良反應大於吉非替尼，減量率也大於後者，說明達可替尼總體副作用略大於第一代藥物，這一點也不能完全忽視。
這對患者絕對是好事兒，有選擇總比沒選擇好，而且競爭多了，價格肯定也會有所降低。但選擇多了也挺頭痛的，怎麼科學選擇用藥順序，是下一步臨床試驗的重點方向。
通俗的說，一個藥物牛不牛看什麼？看療效，看副作用，看覆蓋人群。療效好、副作用小、適用人群廣泛就是頂呱呱的好藥，就應該優先選擇。
目前有些關鍵問題還沒有得到解答，比如，達可替尼的最佳劑量是多少？其耐藥的機理是什麼？耐藥後三代藥物奧希替尼是否還有效？反過來，對三代藥物耐藥後，達可替尼是否還可能有效？等等。
真正將肺癌變成慢性病，我們就贏了。期待這一天早日到來！
參考文獻：
1. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations.JCO. June 4, 2018
2. Tony Mok. ASCO 2017 LBA9007.
3. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)：a randomised, open-label, phase 3 trial.ASCO2018
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