研究進展｜新型降膽固醇藥物PCSK9抑制劑

新型降膽固醇藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9

抑制劑的研究進展

Research progress of the new cholesterol-lowering drugs: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors

張國瑞 張靜 王立君 郭藝芳

作者單位：050011 石家莊市第三醫院心內科（張國瑞、張靜、王立君）；050000 石家莊，河北省人民醫院老年心臟科（郭藝芳）

通訊作者：郭藝芳，電子信箱：[email protected]

心血管疾病已成為我國居民主要死亡原因之一，病理基礎為動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。血脂異常是AS發生、發展的重要因素。他汀類藥物是抗AS的基石藥物，降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)防治的主要措施，重要性高於ASCVD其他危險因素^[1]。儘管他汀的耐受性良好，但其不良反應使部分患者不能耐受他汀治療或難以足量服用，因此我們需要更多能夠安全有效地降低LDL-C且預防心血管疾病的藥物。近年來，以前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑為代表的新型藥物受到越來越多的關注，取得了令人矚目的進展。本文對PCSK9抑制劑研究新進展進行綜述。

壹

PCSK9簡介

PCSK9是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，在血液中循環可與LDL受體(low density lipoprotein receptor，LDL-R)結合，形成複合體，最後被肝細胞內溶酶體降解，阻止LDL-R循環利用，導致細胞表面LDL-R數量下降，而LDL-R又是肝細胞攝取並代謝血液中LDL的關鍵因子，因此PCSK9可升高LDL-C水平。遺傳學研究表明，攜帶PCSK9功能增益性基因突變的人群，其LDL-C水平顯著增加；相反，PCSK9功能喪失性突變則可降低體內LDL-C^[2]。研究表明，PCSK9抑制劑與他汀類藥物具有相似的心臟保護作用^[3]。目前，PCSK9單克隆抗體藥物已應用於臨床，證實了其降低LDL-C的有效性及安全性，為臨床治療高膽固醇血癥提供了新靶點。

貳

PCSK9抑制劑研究進展

Alirocumab相關研究

Alirocumab是一種抑制PCSK9的人單克隆抗體，通過與PCSK9蛋白結合，阻斷PCSK9的作用，從而增加肝臟中LDL-R數量，降低LDL-C水平。

ODYSSEY MONO研究和ODYSSEY ALTERNATIVE研究比較了alirocumab與依折麥布的療效，發現alirocumab組的LDL-C水平顯著優於依折麥布組

綜上所述，ODYSSEY系列研究顯示，PCSK9抑制劑alirocumab可顯著降低LDL-C水平，且嚴重的治療相關不良事件較少，該藥已獲得FDA批准，適應證為家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)患者的治療，或他汀不能有效降低LDL-C的心血管疾病高危者。但該藥對心血管疾病發病率和死亡率的遠期效果尚未確定，近期研究的抗體事件仍有待大型試驗進一步證實。

Evolocumab相關研究

Evolocumab為一種實驗性全人源化單克隆抗體，能夠結合PCSK9，並抑制其與肝細胞表面LDL-R結合。在PCSK9不存在時，肝細胞表面會有更多的LDL-R，用於從血液中清除LDL-C。多項研究數據顯示，該藥物在降低LDL-C方面療效顯著，且安全性良好。

DESCARTES研究顯示，PCSK9抑制劑evolocumab治療可顯著降低LDL-C水平達57%。Evolocumab組總的不良反應發生率與安慰劑組相同，嚴重不良反應、肌痛和肌酸激酶水平增高發生率略升高，神經認知不良事件發生率略降低，對血糖無不利影響，研究期間未檢出抗evolocumab的中和抗體^[15]。LAPLACE-2研究表明，在他汀基礎上加用evolocumab降LDL-C效果顯著優於他汀加用依折麥布^[16]。GAUSS-2研究顯示evolocumab降低LDL-C效果優於依折麥布^[17]。OSLER研究中，較安慰劑組受試者，evolocumab組LDL-C水平降至<70 mg/dl，同時心血管事件風險降低53%，而兩組間不良事件發生率無差異^[18]。RUTHERFORD-2研究顯示，evolocumab可使LDL-C、apoB、Lp(a)和三酰甘油(triglyceride，TG)水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平明顯升高，且耐受性良好，為FH患者進一步降低LDL-C、升高HDL-C提供了新的選擇^[19]。

GLAGOV研究最新數據進一步證實，在最佳他汀類藥物治療方案基礎上，通過血管內超聲監測，evolocumab可使AS出現逆轉，支持了降低LDL-C與AS的逆轉具有密切相關性^[20]。GAUSS-3研究證實了對他汀不耐受的客觀存在，而PCSK9抑制劑是有效降低LDL-C的可替代選擇，表明PCSK9抑制劑在他汀不耐受的ASCVD高風險人群中的重要地位^[21]。FOURIER研究也得到了類似的發現^[22]。此外，EBBINGHAUS研究表明，LDL-C水平與認知障礙無相關性，隨訪2年未造成受試者認知功能損傷^[23,24]。同時該年會上公佈的FOURIER研究亞組數據表明，evolocumab降低LDL-C似乎沒有底部效應，更低的LDL-C水平意味著更大的風險降低。在高風險患者中，降低LDL-C水平至遠低於最常見的1.8 mmol/L的治療目標可進一步降低不良心血管事件的風險，且未增加安全問題^[25]。

以上研究數據表明，PCSK9抑制劑單獨應用或聯合他汀治療均能進一步降低LDL-C水平，降低ASCVD發病風險。Evolocumab是FDA批准的第2個PCSK9抑制劑，主要適應證為目前治療不能有效降低LDL-C水平的FH患者，或ASCVD成年患者，在飲食控制和最大耐受劑量他汀的基礎上，可聯合應用evolocumab。不斷更新的試驗數據同樣證實了該藥的有效性及安全性，這為臨床控制血脂策略指明方向。

Bococizumab相關研究

Bococizumab是一種靶向PCSK9的人源化單克隆抗體，多項臨床前研究已證實，該藥可有效降低LDL-C水平，但因其免疫問題，已終止研發。

SPIRE系列研究評估了bococizumab降低LDL-C及心血管終點事件的效果。SPIRE降脂試驗和SPIRE 1及SPIRE 2試驗結果發現，作為他汀的輔助用藥時，bococizumab雖然能夠將LDL-C的水平降低55%～60%，但因耐藥抗體的出現，在10%～15%的受試者中，這種降脂作用隨時間推移而減弱；而在無免疫問題的個體中，bococizumab的療效也存在廣泛差異；儘管耐藥抗體出現、個體差異性不同及試驗早期終止，bococizumab仍可顯著降低高危人群的心血管事件風險。對於LDL-C絕對及相對降低的人群，會有更多及更明顯的臨床獲益。因此，這些數據支持在部分患者中將PCSK9抑制劑作為他汀類藥物的輔助降脂藥物^[26,27]。

一項薈萃分析評價了PCSK9抑制劑在ASCVD預防中的作用，結果顯示，與依折麥布及他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑似乎對心血管有更強的保護作用^[28]。儘管薈萃分析顯示，該類藥物可增加多種不良反應，但主要基於bococizumab藥物研究(數據來源於SPIRE-1、SPIRE-2)，因此我們仍需謹慎解讀該類新藥研究結果，考慮到所納入的研究存在隨訪時間較短、事件總數較少等缺陷，只有延長隨訪時間，才能有助於確立這類新型藥物在ASCVD風險管理中的地位。

Inclisiran相關研究

Inclisiran是一種化學合成的小干擾RNA靶向PCSK9基因的mRNA，可降低LDL-C水平升高的ASCVD高風險患者的PCSK9和LDL-C水平。

ORION 1研究顯示，inclisiran可顯著降低LDL-C水平，inclisiran顯示出優越的安全性和耐受性^[29,30]。2017年歐洲心臟病協會年會公佈的ORION 1研究最新數據顯示，PCSK9抑制劑inclisiran隨訪1年未發現安全性問題，且可穩定持久地降低LDL-C水平^[31]。該研究再次證實AS的膽固醇學說及ASCVD防治的膽固醇原則：降膽固醇治療的臨床獲益來源於LDL-C降幅和所達到的水平。Inclisiran的有效性和安全性得到證實，或可為降膽固醇治療提供新的選擇。

PCSK9抑制劑聯合他汀治療或單獨使用均可顯著降低LDL-C水平，儘管4種藥物均屬於PCSK9抑制劑，但結合目前研究而言，其有效性及安全性均存在差異，尤其在4種藥物的不良反應方面，由於藥物的耐藥抗體，bococizumab已中止研發，但airrocumab及evolocumab兩種已獲批的PCSK9抑制劑，通過多項研究已證實其安全性及有效性，這種強效的降LDL-C效果或許可用於他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀後LDL-C仍處於較高水平的未達標患者，因此目前上市的airrocumab、evolocumab及在研的inclisiran具有廣泛應用前景，並且該類新藥的研究仍正在進行。

叄

國內外指南推薦

最新《中國成人血脂異常防治指南》建議，他汀與PCSK9抑制劑聯合應用治療嚴重血脂異常，可使LDL-C水平更大程度下降，提高達標率。伴ASCVD的FH患者經生活方式干預加最大劑量調脂藥物(如他汀＋依折麥布)治療後LDL-C水平仍>2.6 mmol/L時，加用PCSK9抑制劑可進一步改善治療效果^[32]。2017年美國臨床內分泌醫師協會與美國內分泌學會聯合頒佈了血脂異常管理與動脈粥樣硬化疾病預防指南，推薦PCSK9抑制劑與他汀類藥物聯用降低FH患者的LDL-C。對於已接受最大耐受量他汀治療的ASCVD患者，若其LDL-C或非HDL-C仍不能達標，推薦應用PCSK9抑制劑。除非患者不能耐受他汀治療，否則不建議單獨應用PCSK9抑制劑^[33,34]。

肆

結論

目前已有多項研究證實，PCSK9抑制劑單獨使用或聯合他汀治療可顯著降低LDL-C水平，這種強效的降LDL-C效果可用於他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀後LDL-C仍處於較高水平者。儘管國外指南已對PCSK9抑制劑做出推薦，但目前PCSK9抑制劑仍存在諸多實際問題：如目前上市或在研的PCSK9抑制劑均為針劑，沒有口服劑型，且注射劑量偏大，很有可能影響患者對此類藥物的依從性。PCSK9抑制劑屬生物製劑，其成本高，顯著增加治療費用。因誘導機體產生抗體，bococizumab中止研發。儘管alirocumab及evolocumab並未發現類似抗體，但其安全性仍需進一步觀察研究，inclisiran則仍處於臨床研究中，因此我們對PCSK9抑制劑應抱以樂觀、謹慎的態度。儘管PCSK9抑制劑提供了一種新的降膽固醇治療模式，為各類難治性高膽固醇血癥患者的治療提供了新的方向，且為聯合治療開創了新途徑。然而，此類藥物確切的療效與安全性仍有待更多的臨床研究論證。

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本文來源：張國瑞, 張靜, 王立君, 等. 新型降膽固醇藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑的研究進展[J]. 中國心血管雜誌, 2018, 23(1): 92-95.

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