細數肝癌的五大基因
—本文作者：交通大學醫學院：黃佳博士
肝癌的發生率在全球所有腫瘤中佔第6位，病死率佔第4位。而中國作為乙肝大國，肝癌發病率一直位居全球第一。過往的研究表明，肝癌的發生和發展與個體間基因的遺傳多態性密切相關，今天我們就帶領大家來好好認識和解讀5種與肝癌易感性相關的主要基因。
1、CYP1A1基因（細胞色素P450 1A1基因）
定位於15q22，長度6.3kb，含7個外顯子，6個內含子。對肝癌患者和健康人群的CYP1A1基因進行對照分析,發現以下兩種位點突變頻率最高：1、CYP1A1基因的3’端非編碼區的多聚A位點下游第264位鹼基T→C突變；2、CYP1A1基因第7外顯子第4889鹼基A→G突變。攜帶以上兩種突變型基因的個體患肝癌的風險會明顯增高。
CYP1A基因編碼的蛋白酶可參與致癌物如亞硝胺和苯比芘的代謝解毒作用，當基因發生突變後，編碼的蛋白酶解毒能力下降，從而導致肝癌的發生率增加。同時，也有研究顯示，CYP1A1基因第462位點突變可以明顯增加吸菸人群患肝癌的風險。
2、p53（廣譜抑癌基因）
定位於17q13.1，長度16-20kb，包括11個外顯子，10個內含子。p53基因是目前研究發現的與腫瘤最為密切的一種抑癌基因，在一半以上的人類腫瘤組織中均能檢測到p53的突變。在肝癌中,p53突變主要發生在第7外顯子的249位密碼子第3號鹼基G→T突變。此外,p53基因也存在第8外顯子273位密碼子第1號鹼基C→T突變。發生這兩種突變的人群患肝癌的風險顯著增加。
p53基因所編碼的P53蛋白，主要參與細胞生長週期的調節，對受損的細胞或者過度繁殖的細胞產生抑制作用，從而啟動人體的修復機制，如果生長無法抑制，或者修復無法達到，則誘導它死亡。p53基因突變後,不但不能抑制細胞的非正常繁殖,還會進一步促進癌細胞的轉化和生長，從而顯著增加了肝癌的易感性。
3.NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化還原酶基因]
定位於16q22，長度20kb，由6個外顯子和5個內含子組成。NQO1基因的突變主要表現在cDNA609位點，當出現鹼基C→T突變後，其編碼蛋白質的第187位脯氨酸變成絲氨酸，致使該酶失去對抗醌及其衍生物毒性的作用，增加肝癌的風險。
NQO1基因編碼的蛋白酶對醌類化合物、硝基芳烴化合物、雜環胺類等都有解毒作用。當細胞處於應激狀態時，NQO1基因還可以對P53蛋白起到輔助作用，從而能夠修復受損的細胞，或讓其發生凋亡，阻止細胞的癌變。另外有研究顯示，NQO1突變基因可增加吸菸者罹患肝癌的風險。
4.ALDH2基因（乙醛脫氫酶2基因）
定位於12q24.2，長度4.34kb，包含15個外顯子，14個內含子。ALDH2基因突變多表現為G1510A位點的G→A突變，致使氨基酸序列第487位上的穀氨酸被賴氨酸所替換。
ALDH2基因突變會導致乙醛脫氫酶活性降低，致使酒精代謝產物乙醛在體內過度聚集，而乙醛濃度的升高最終可增加肝細胞癌變的風險。研究顯示大量飲酒能顯著增加ALDH2變異基因型者患肝癌的危險性。除此之外，ALDH2基因同時參與ERK1/2、MAPK等細胞通路的調節，從而殲降低肝癌細胞轉移的風險。
5.EPHX1基因（環氧化物水解酶基因）
定位於1q42.1，長度35.48kb，包含9個外顯子和8個內含子，編碼微粒體環氧化物水解酶。
EPHX1基因與肝癌易感性最重要的突變位點有兩個：1、EPHX1基因上第3外顯子第337位發生Ｔ→Ｃ突變，使氨基酸序列113位的酪氨酸被組氨酸取代，此種突變會導致酶活性的下降；2、第4外顯子第415位的A→G突變，該突變使氨基酸序列139位的組氨酸被精氨酸取代，但這一突變可使水解酶活性升高，致使肝臟對致癌物的代謝能力增強。
EPHX1編碼的微粒體環氧化物水解酶活性的減弱，會導致機體對苯並芘、二甲基亞硝胺等物質的代謝解毒能力下降，過多的環氧化物在機體內可與細胞內的DNA結合,造成DNA單鏈斷裂和鹼基變位,從而導致肝細胞發生癌變的風險增加。另外研究發現，EPHX1突變可增加吸菸者患肝癌的風險。
“
相信隨著新一代大規模測序技術的發展，基因與肝癌的關係將會得到不斷研究和摸索，肝癌發生的病因學機制將會進一步被挖掘，為日後的個體化診斷和治療提供依據強有力的醫學證據。
”
參考文獻
1. Yu MW, Chiu YH, Yang SY, et al. Cytochrome P450 1A1 genetic polymorphismsand risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers. Br JCancer, 1999, 80: 598-603.
2. Hu S1, Zhao L, Yang J, et al. The association betweenpolymorphism of P53 Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinomasusceptibility: evidence from a meta-analysis of 15 studies with 3,704 cases. TumourBiol. 2014 ;35(4):3647-3656.
閱讀更多 杉樹園丁 的文章
