近日，我校化學系講席教授張緒穆課題組再次在國際頂尖化學期刊《美國化學會志》 （J. Am. Chem. Soc., IF = 14.357）上發表論文。論文介紹了一類新型手性氧雜螺環骨架O-SPINOL的設計和簡易合成方面的研究成果，其衍生的新配體O-SpiroPAP可以用於Bringmann內酯高效、高對映選擇性氫化。這一工作由張緒穆教授課題組博士後陳根強（第一作者）、研究助理林碧津、碩士生黃佳明、本科生趙凌宇、陳奇姝、賈世鵬共同完成。我校前沿與交叉科學研究院研究副教授殷勤和化學系教授張緒穆為共同通訊作者 (Doi: 10.1021/jacs.8b03642)。
科研核心
配體在過渡金屬催化的不對稱合成中，佔有舉足輕重的地位，新型手性配體的設計與合成一直是有機合成中最具挑戰性的研究熱點之一。由於手性螺環骨架配體結構上的剛性和穩定性，其在不對稱合成中被廣泛應用。自周其林院士及其團隊對基於1,1'-螺二茚-7,7'-二醇（SPINOL）骨架的手性螺環配體的開創性研究以來，這一領域取得了重大進展。但是由於缺乏有效的構建螺環骨架的方法，對SPINOL骨架的結構改造具有一定難度。由於C-O鍵，尤其是C(sp2)-O鍵鍵長比碳碳鍵要短，其課題組設想用更具負電性的O原子取代碳原子可能對SPINOL的結構特別是二面角產生很大的影響。
O-SPINOL的高效合成和拆分
合成SPINOL的關鍵步驟在於酸催化的分子內雙Friedel-Crafts反應，而這種方法不適用於O-SPINOL的合成。由於引入螺環季碳中心是合成的關鍵，課題組認為可以在早期階段引入季碳中心，隨後進行C-O 偶聯構建氧雜螺環骨架結構。以商業可得的1,3-二氟苯為起始原料，經兩步簡單反應得到二芳基取代的乙醛3，然後與多聚甲醛通過改良的Aldol/Cannizzaro串聯反應合成關鍵化合物二醇4。隨後，4經分子內和分子間雙SNAr反應定量生產螺環化合物6，其在Pd/C下氫化得到外消旋體二酚7。最後，利用L-脯氨酸將O-SPINOL的兩種對映體進行拆分，並且作者也得到了（S）-SPINOL的晶體，通過X衍射分析進一步確認了其結構和絕對構型。通過結構上的比較課題組發現O-SPINOL和SPINOL在結構上有很大的差別，兩個酚羥基氧原子之間的間距達到了4.822 Å，遠遠大於SPINOL (3.394 Å)
O-Spinol和Spinol結構上的差異
Bringmann內酯直接不對稱氫化
軸手性聯芳基化合物在天然化合物中普遍存在，並且在催化劑設計中廣泛應用，因此，這類化合物受到化學家們越來越多的關注。Bringmann最早開發的對構型不穩定的“橋聯二芳基內酯”動態動力學拆分的方法是合成這類化合物的有效策略之一。由於兩個阻旋異構體處於快速平衡中，Bringmann內酯可在手性催化劑存在下立體選擇性還原得到高對映選擇性的手性聯芳基二醇產物。然而，該反應通常需要化學計量的手性CBS試劑才能實現完全轉化，催化反應僅有一例報道。隨後，Yamada等人在手性鈷催化劑以及過量的添加劑催化下，利用NaBH4實現了催化不對稱還原。但利用H2作還原劑，在過渡金屬催化下進行Bringmann內酯的不對稱氫化仍然充滿未知與挑戰。
配體和催化劑考察
為了實現上述轉化，課題組篩選了f-amphox、f-amphol、f-ampha以及Noyori類型的催化劑和配體，發現均不能催化該反應。幸運的是，使用課題組自己發展的O-SpiroPAP L4為配體， [Ir(COD)Cl]2為金屬前體，可以以98%的收率和98%的ee值得到目標產物。在最優條件下，作者考察了底物的適用範圍，發現對各種取代類型的底物，均能以優秀的收率和對映選擇性得到目標產物。
該反應的底物普適性
此外，課題組對該反應的手性誘導的機理進行了詳細的研究，發現在該反應中存在兩個動態動力學拆分過程，兩個動態動力學拆分對產物對映選擇性的貢獻，因底物結構的差異而有所不同。
該研究得到了南方科技大學科研啟動經費、南方科技大學校長卓越博士後基金以及深圳市科創委、國家自然科學基金的大力支持。
張緒穆教授
南科大化學系講席教授
國家“千人計劃”特聘專家，國家“千人計劃”聯誼會化學化工專委會主任。在不對稱氫化、不對稱氫甲酰化、線性氫甲酰化以及化學合成工藝開發等領域有重要的國際影響力。張緒穆教授在Science; J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. 等學術刊物上發表學術論著300餘篇，論文他引>15000多次, 其中單篇論文他引>1300次，H index >75。張緒穆教授2002年獲得美國化學會Arthur C. Cope Scholar 獎，是第一位榮獲此獎的來自中國內地科學家。張緒穆教授發展的張烯炔環異構化反應（Zhang enyne cycloisomerization）因其重要性成為以其姓氏命名的人名反應，目前全球僅有不到五位華人有此殊榮。除了學術上卓有成就，他在產學研結合上也有著不俗成績，以技術為支撐創辦多家公司，均取得不錯的經濟效益。
附張緒穆教授專訪
Q1
請問您這次《美國化學會志》研究結果在化學學科領域取得了哪些新突破？解決了什麼難題？
A:這次研究的重點是一類新型手性氧雜螺環骨架O-SPINOL的設計和簡易合成及其在軸手性分子合成中的應用。反應的亮點之一在於發展了一類原創性合成策略構建新的螺環骨架，從此骨架出發預期可以發展多樣性的配體庫，這些配體可能在重要生理活性化合物或手性藥物的合成中起到重要的作用。當然這個成果本身更側重於前沿基礎科學研究的理論推進。加強前沿基礎研究，是提高我們科研領域原始性創新能力、積累智力資本的重要途徑，也是我們躋身世界科技強國的必要條件和建設創新型國家的根本動力和源泉。
Q2
除了上述研究，您近期還有哪些研究成果？
A:今年年初，我們課題組在《美國化學會志》發表了簡單酮高效、高選擇性不對稱還原胺化論文。手性胺類化合物廣泛存在於天然產物及手性藥物中，手性胺的合成因此吸引了大量化學家的目光。我們在工作中採用釕作為金屬源，便宜的醋酸銨作為胺源，在氫氣作為還原劑的條件下，直接對簡單烷基芳基酮進行了不對稱還原胺化得到非常有價值的手性伯胺，並且取得了高效、高選擇性以及寬的底物範圍的結果。（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2024–2027.）
不久前，國際權威期刊《自然•通訊》（Nature Communications）在線發表了我和武漢大學呂輝副教授以及南科大鐘龍華副教授在不對稱氫甲酰化領域的研究成果（DOI: 10.1038/s41467-018-04277-7）。在氫甲酰化這個領域裡做不對稱合成很難做，做出手性控制好的高頻、核心的催化劑和配體，全世界可能做出來的只有大概不到十個，其中有五個是我們小組做的。1, 2-二取代烯烴不對稱氫甲酰化的區域選擇性調控是氫甲酰化領域的研究難點之一。我們團隊在烯烴底物中引入大位阻硅基，利用硅基的位阻效應，對1,2-二取代烯烴不對稱氫甲酰化的區域選擇性進行調控。做個形象點的比喻，這個位阻原理就如同放置了一個障礙物，實現區域選擇性調控，從而得到我們想要的β取硅基手性醛。這個產物可以高效地轉化為手性β這羥基酸，而手性β基羥基酸則可以應用到製藥領域。
今年以來，我們南科大團隊陸續在JACS、ACS Catal、OL、CC等nature index期刊上發表了8篇文章，主要涉及不對稱氫化合成藥物分子或者生物活性分子等方面的研究成果進展，在一定程度上推動了不對稱氫甲酰化反應的發展和應用。
Q3
請您談談上述科學研究向社會效益轉化方面的前景？
A:科學家的理想，是解決科學難題，同時又造福人類。因此，科研成果轉化為產業是非常重要的，打個形象的比方，就是既可以放到書架上，還可以放到貨架上。
氫甲酰化的工業化應用領域潛力很大，其中一個是可以做到增塑劑裡面，就是讓塑料變軟的增塑劑，塑料其實很硬，把增塑劑放進去，可以讓聚氯乙烯變得比較軟。這一塊在中國每年的需求量是幾百萬噸，中石化、中石油、中海油都需要，生產規模每年可以達到上百萬噸。而不對稱氫化的重要意義是可以運用到手性藥物的合成。醫藥裡面2/3的藥都有手性，手性藥物可以治各種各樣的病，比如糖尿病、高血壓。目前生物活性分子合成面臨的比較複雜的一個問題是，涉及到立體化學的分子要怎麼去高效、高選擇性地創建它。我們團隊的研究就是要融合前沿的藥物綠色合成理論、先進的藥物綠色合成方法與策略，藉助催化劑和中間體實現藥物的綠色合成，在通用名藥方面實現若干重大藥物高質量、低成本、低汙染的綠色大規模生產。對藥品生產企業來說，可降低浪費，提高利潤；對於患者來說，讓原本昂貴的重大藥品價格變得低廉；對社會來說，降低了藥品生產帶來的汙染。能夠利用所學做一件影響民生、造福社會的事情，我覺得很有意義。
Q4
您的學生有沒有參與到這項研究當中，他們在研究中發揮了怎樣的作用？你覺得他們得到了怎樣的成長與鍛鍊？
A:從本科生到研究生、博士後、研究型教授，他們每個人都在團隊中發揮了不容忽視的作用。本科生在本科學習階段能夠進入實驗室，即使開始做的只是一些輔助性工作，但對他們熟悉科研過程、為未來走上科研之路打下了良好的基礎。對整個團隊成員來說，實驗的過程就是不斷反覆試錯、探究和最終獲得正確途徑的曲折過程，這也是人才培養的過程，在這個過程中，每個人都提高了科研水平，也為以後獨立創新積累了經驗。
張緒穆教授和學生討論
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新媒體中心
文字 | 劉卉 苗雪寧
（科研核心部分由張緒穆課題組提供）
圖片 | 王凱強
視頻 | 鄭藝俊
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