2018年9月5日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是真菌感染相關的最近研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. iScience：揭示真菌炎症反應的新機制
DOI: 10.1016/j.isci.2018.08.007
白色念珠菌感染（念珠菌病）可引起皮膚，生殖器或口腔疼痛。許多研究試圖瞭解念珠菌病的疼痛來源。然而，到目前為止，沒有人提供過明確的解釋。
最近在《iScience》雜誌上發表的一項題目為“The ATP transporter VNUT mediates induction of Dectin-1-triggered Candida nociception”的研究中，大阪大學研究者們探究了Dectin-1（一種β-葡聚糖受體）在真菌感染中的作用。他們發現Dectin-1對於與真菌感染有關的疼痛的發作至關重要。
念珠菌病是一種導至許多人皮膚或口腔疼痛的感染。它經常發生在免疫功能低下或糖尿病控制不佳的患者身上。此外，大部分女性受此影響。全世界大約75％的女性在其一生中的某些時間會出現患有外陰陰道疼痛，並且在一些哺乳期婦女中會引發嚴重的乳頭疼痛。儘管已經有很多研究幫助理解念珠菌病中這種嚴重疼痛的機制，但主要的有效治療方法仍然是解決感染。
“我們以前發現真菌感染通過Dectin-1等分子刺激引發疼痛，但我們不知道這些受體是否與念珠菌直接相互作用，”該研究的第一作者Kenta Maruyama說。 “我們很高興地發現在Dectin-1和TRPV1 / TRPA1缺陷小鼠中β-葡聚糖誘導的疼痛被消除了。”
在這項研究中，研究人員發現β-葡聚糖通過Dectin-1-PLC信號通路，刺激傷害感受器，激活神經元。值得注意的是，真菌細胞分泌的成分引起傷害感受器的相同活化。
“我們的分析顯示，β-葡聚糖誘導的異常性疼痛依賴於細胞外ATP和VNUT（一種ATP轉運蛋白），”Maruyama說。 “我們發現VNUT抑制劑氯膦酸鹽可用於治療β-葡聚糖誘導的異常性疼痛。”
除了確定阻斷小鼠真菌疼痛的機制外，研究人員還發現了一種新的信號通路，並發現這種疼痛的最終激活對於解決真菌性炎症至關重要。
2. Nature：大型宏基因組學研究表明土壤是潛在的抗生素和抗真菌劑聚寶盆
doi:10.1038/s41586-018-0207-y
在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員指出能夠在宏基因組學技術的幫助下對土壤---最好的抗生素來源---進行更加充分地挖掘以便發現新的藥物和其他有用的化學物。他們報道對一勺土壤中的每一種微生物的基因組進行測序，即所謂的宏基因組測序，並從中發現數百個用於產生複雜的潛在有用的分子的基因。鑑於土壤中的絕大多數微生物不能夠在培養皿中進行培養，採用其他的技術是很難發現這些分子的。這些基因中的多數來自之前未知的細菌群體。這些基因可能會產生這些微生物用來進行自我防禦的抗生素或抗真菌劑。這些產生的抗生素或抗真菌劑也可能用於抵抗人體中的細菌或真菌感染。相關研究結果於2018年6月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Novel soil bacteria possess diverse genes for secondary metabolite biosynthesis”。
尋找新的抗生素已成為當務之急，這是因為致病細菌對當前藥物的耐藥性日益增加，而新型抗生素藥物的開發速度已逐漸放慢腳步。據美國疾病控制與預防中心（CDC）估計，在美國，每年至少有200萬人感染了抗生素耐藥菌並且至少有2.3萬人因這些感染直接死亡。
在這項研究中，從在美國加州北部的一處草地下4至16英寸深處獲得的60個不同的樣品（每個樣品的重量為10克）中，這些研究人員能夠組裝出大約1000種不同微生物（細菌和古細菌）的基因組。他們如今將其中的360種微生物作為新鑑定出的能夠產生複雜分子的細菌物種加以報道，而且許多複雜分子類似於已知的抗生素。
這些研究人員說，這是迄今為止最為複雜的通過宏基因組學技術進行測序和組裝的微生物群落。據推測富含腐殖質的土壤含有成千上萬種不同的微生物，它們中的大多數具有較低的數量。他們能夠組裝的這1000種微生物基因組在數量上相差很大：對其中的少數微生物基因組而言，每種微生物都代表土壤中大約1％的微生物物種，但是大多數微生物的數量比前者要少數百到數千倍。
論文通信作者、加州大學伯克利分校地球與行星科學系教授Jill Banfield博士說，“從解析基因組的宏基因組學角度來看，土壤是最後的邊界。它含有許多不同種類的微生物，其中的很多微生物存在著緊密的親緣關係，而且具有比較低的丰度，因此這就很難區分它們。”
抗生素和抗真菌劑
儘管這些研究人員迄今為止並不知道他們預測這些微生物產生的數百種複雜分子的確切化學結構，也並不知道它們發揮何種作用，但是他們已與其他的生物學家聯手尋找答案。他們打算合成20多個新發現的基因，以便能夠將這些基因插入到其他的有機體中，在那裡它們經表達後產生蛋白。隨後，他們將試圖確定這些蛋白髮揮的功能，而且如果它們是酶的話，也將試圖確定它們製造出的複雜分子以及這些分子是否具有抗生素性質或其他的新性質。
除了具有抗生素或抗真菌劑活性外，這些分子可能具有可以適用於實驗室或工業的功能，就像從細菌中獲取的CRISPR-Cas9系統已成為一種革命性的新型基因編輯工具一樣。在過去，土壤微生物一直是抗癌藥物和用於阻止器官排斥的免疫抑制劑的來源。
Banfield說，“大多數這些新的生物合成分子都是從人們所知道的土壤中最豐富的細菌中提取出來的，它們之前之所以沒有被發現是因為人們沒有確定出它們的基因組。我們期待發現新的抗生素，這可能會有益於人類，而且更廣義地說，我們也期待發現新的藥物。”
Banfield說，雖然近年來一些研究人員已期待通過從土壤中提取DNA並將它隨機插入到細菌中來觀察會發生什麼以便尋找新的抗生素，但是這種“功能性宏基因組學”技術可能會遺漏由較大的基因簇產生的分子。
論文第一作者、加州大學伯克利分校研究生Alexander Crits-Christoph說，“傳統上，人們已經獲取土壤樣品並試圖在瓊脂平板上分離出一些微生物，但是僅不到1％的微生物能夠在瓊脂平板上生長。這就是為什麼我們今天使用的許多抗菌劑來自幾個細菌家族。當從環境中組裝它們的基因組時，就沒有產生這種選擇效果；你獲得的所有東西實際上都存在於那裡。這是一種靶向方法。”
草地微生物
這些土壤樣品是從加州門多西諾縣（Mendocino County）安吉洛海岸山脈保護區（Angelo Coast Range Reserve）的一塊草地上獲得的，這些地塊作為一項氣候變化研究的一部分被監測了15年。作為美國能源部的一項關於土壤碳循環研究的一部分，60個土壤樣品在美國能源部聯合基因組研究所接受測序，並且測序出的DNA由Banfield實驗室博士後研究員Spencer Diamond組裝為基因組。這些研究人員估計這1000種微生物高質量基因組佔這些土壤樣本中的所有微生物的20％～40％。
Crits-Christoph掃描了1000種幾乎完整的微生物基因組，以便尋找類似於其他的源自土壤的抗生素合成基因的基因。比如，紅黴素是聚酮化合物，而萬古黴素、達託黴素和桿菌肽都是非核糖體肽。他發現1000多個聚酮化合物和非核糖體肽合成基因來自大約三分之一的這些具有組裝基因組的微生物。
他還在這項研究中鑑定出的基因簇附近尋找潛在的抗生素耐藥性基因，這種搜索策略是有效的，這是因為產生抗生素的微生物必須首先讓它們自己具有抵抗性而不會殺死自己。他期待觀察這些已被鑑定出的基因簇何時與與微生物競爭行為和社會相互作用相關的基因同時激活，這是因為這些基因簇能夠是土壤中微生物相互作用的重要介質。
Banfield說，“這些微生物的化學生態學也是非常引人關注的。這些化學物是有機體用來溝通和爭奪資源並獲得資源的分子。其中的一些化學物可能對溶解礦物以便獲得營養物是非常重要的。它們能夠告訴我們這些有機體是如何相互作用的。”
這些研究人員在酸桿菌門（Acidobacteria）的新成員中發現了大量的生物合成基因，其中酸桿菌門是土壤生物群落中最為豐富的細菌門。來自不同譜系的兩種全新的酸桿菌基因組各自編碼多達15個較大的抗生素樣基因簇。
Diamond 說，“兩年前，如果你問人們抗生素來自哪些微生物，那麼他們會說放線菌和桿菌---這兩類真正地定義了微生物抗生素的微生物。如今，這項研究開闢了一片全新的森林，裡面充滿著全新種類的可能成為抗生素勘探目標的微生物。”
3. JEM：抗真菌藥物伊曲康唑或能有效治療腸癌
doi: 10.1084/jem.20171385
日前，一項刊登在國際雜誌Journal of Experimental Medicine上的研究報告中，來自英國劍橋大學癌症研究中心的科學家們通過研究發現，一種用來治療腳指甲感染的抗真菌藥物或能幫助消滅腸道腫瘤中休眠的癌細胞。研究人員對小鼠進行研究發現，這種名為伊曲康唑的藥物能夠有效減緩特定類型腸癌的生長以及進展，下一步研究人員想通過深入研究觀察這種藥物在腸癌患者機體中是否也有效。
研究者Simon Buczacki博士表示，目前在治療癌症上我們所面臨的最大的挑戰之一就是相同腫瘤中存在多樣化的不同細胞，我們的目標是靶向殺滅腸道腫瘤中處於休眠狀態的細胞，這些細胞對療法並沒有反應，而且還會使患者癌症復發的風險增加。文章中研究人員闡明瞭休眠狀態的腸癌細胞所具有的分子特性，這些細胞能對包含化療在內的多種癌症療法產生耐受性，因此，即便我們通常看到一些療法能夠發揮作用，但實際上在療法完成後，有些休眠狀態的細胞隨後才會甦醒秉著導至腫瘤復發。
研究者鑑別出了兩種參與細胞休眠的關鍵通路，並且利用來自癌症小鼠細胞所衍生的微型腸道腫瘤進行研究，檢測了不同藥物靶向作用這些通路的效果，結果研究人員首次發現，抗真菌藥物伊曲康唑能夠阻斷Wnt信號通路，並且阻斷小鼠機體腫瘤的生長，同時還能消滅休眠狀態的癌細胞，Wnt信號通路能參與多種癌症的生長和擴散。Simon Buczacki博士說道，讓我們非常感興趣的是這種藥物似乎能對休眠和非休眠的癌細胞同時發揮狙殺作用，其迫使細胞進入了一個短暫的生長週期，從而有效抑制癌細胞的生長。
下一步研究人員將在人類機體中檢測伊曲康唑的作用效果，研究人員希望能夠儘快進行臨床試驗來檢測伊曲康唑治療惡性腸癌患者的作用效果，同時他們還想研究確定這種藥物是否能夠同諸如化療等療法聯合使用。本文研究結果有望幫助研究人員解決癌症研究中所面臨的一個巨大困難，腫瘤是由許多類型的癌細胞組成，這些癌細胞能夠分別進化，並且對療法產生不同的反應。
最後研究者指出，如今研究者在癌症研究中會面臨癌細胞耐藥性及休眠等問題，如果能夠找到新方法來靶向作用腸癌中難以應付的癌細胞，那麼或許就能夠有效治療腸癌患者。
4. Science：若不干預抗真菌藥物耐藥性，真菌感染將變得越來越危險
doi:10.1126/science.aap7999
不斷增加的抗真菌藥物耐藥性水平可能導至增加的疫情爆發，並影響世界各地的糧食安全。在一項新的研究中，由英國帝國理工學院和埃克塞特大學的研究人員領導的一個國際團隊提醒道，需要改進現有藥物的使用方式，以及更加著重關注發現新的藥物，以避免讓我們控制和抵抗真菌感染的能力遭受“全球崩潰”。相關研究結果作為一篇綜述論文發表在Science期刊上，論文標題為“Worldwide emergence of resistance to antifungal drugs challenges human health and food security”。
抗真菌藥物耐藥性的增加讓人想起了對抗生素產生耐藥性的細菌也已造成的威脅。
常見的真菌感染包括影響糧食作物的枯萎病以及人類和家畜中的酵母菌和黴菌相關感染，這些感染對具有潛在病症的人是致命性的。
這些研究人員說，許多用於治療植物和動物真菌感染的藥物都有可能變得沒有療效，並且擔心那些用於人類真菌感染治療的藥物可能會發生同樣的情況。
這些發現強調新出現的對常見抗真菌藥物（antifungal drug, AFD）產生耐藥性的真菌菌株在史無前例地增加。
根據這些研究人員的說法，過度使用現有的抗真菌化學物有助於耐藥性擴散，並越來越使得治療沒有效果。這可能導至人類真菌疾病的全球增加以及真菌病原體對糧食作物和家畜造成的損失增加。
他們解釋道，儘管抗生素耐藥性問題是眾所周知的，但是抗真菌劑耐藥性的規模和嚴重程度卻“未得到認可並被低估了”。
論文第一作者、帝國帝國理工學院的Matthew Fisher教授說，“抗微生物劑耐藥性的威脅已在細菌中得到很好地建立，但在真菌中很大程度上被忽視了。”
Fisher教授補充道，“迄今為止，這個問題的嚴重程度一直沒有得到認可和並被低估，但對人類健康和食物鏈的威脅是嚴重的和直接的。除了藥物發現和應對真菌病原體的新技術之外，我們迫切需要對現有的抗真菌劑進行更好的管理，以確保它們被正確地使用並保持有效性。隨著新的真菌物種和變種在世界各地蔓延，真菌對人類和作物健康的威脅越來越大，因此我們必須有辦法與之抗衡。但是，抗真菌藥物的數量是非常有限的，這意味著耐藥性的出現使得許多常見的真菌感染變得無法治癒。”
真菌病原體是造成人類、動物和植物遭受一系列感染的原因。這些感染包括能夠消滅糧食作物的枯萎病，能夠導至人類和牲畜血液中毒的酵母菌感染以及蛙壺菌，即在世界各地造成“兩棲動物瘟疫”從而消滅這些兩棲動物的真菌。
據認為，破壞作物的真菌每年導至全球作物產量損失20％，而且它們對人類健康的直接威脅變得日益顯著。
研究人員估計真菌疾病（通常影響免疫系統功能減弱的人）導至的人類死亡人數如今超過了瘧疾和乳腺癌導至的死亡人數，並且與由結核病和HIV引起的死亡人數相當。弱勢患者，比如癌症患者或接受過器官移植的患者尤其面臨風險。
在這篇最新的綜述論文中，這些作者描述了用於治療植物和動物的常見抗真菌化學品的無效性在增加。
這些研究人員將全球貿易網絡以及世界各地的人、動物和食物的加快流動視為有助真菌的耐藥性菌株快速傳播的關鍵促進因素。像細菌一樣，真菌彼此間被認為能夠互換基因，從而有助耐藥性傳播。它們的繁殖速度很快，意味著耐藥菌株能夠快速地增加它們的數量。
就糧食生產而言，集約化耕作方法以及種植相對較少的作物品種和過度使用現有化學品來保持它們免於疾病，這都會促進耐藥性產生。
Fisher教授解釋道，“耐藥性的出現正導至我們保護我們的作物免受真菌病原體傷害的能力下降，而且糧食生產的年度損失對全球範圍的糧食安全造成了嚴重影響。”
他補充道，農業中使用的殺真菌劑也正導至人類真菌病原體出現耐藥性。
特別是一類抗真菌藥物--一類被稱作唑類（azole）的抗真菌藥（在20世紀50年代被發現並用於治療酵母菌感染）---的廣泛使用被認為是真菌耐藥性菌株出現的關鍵促進因素。
據信唑類抗真菌藥佔農業中使用的殺真菌劑的四分之一，但它們也被用作臨床上的一線抗真菌劑。它們的廣泛使用被認為會通過選擇性地殺死非耐藥性的真菌菌株並留下對抗真菌劑產生耐藥性的菌株來增加殺真菌劑耐藥性。當這種耐藥性發生在煙麴黴（Aspergillus fumigatus）---在腐爛的植物上茁壯成長的黴菌，它們也能夠感染免疫系統受損的人，如癌症患者或接受器官移植的人---等真菌種類中時，人類健康就面臨著危險。
根據這些研究人員的說法，除了更多地選擇性地使用現有的抗真菌藥物，並重點開發新藥之外，旨在沉默真菌基因並阻止它們擴散的治療可能有助於在與真菌病原體的鬥爭中扭轉局勢。
埃克塞特大學的Sarah Gurr教授說，“出現的抗真菌藥物耐藥性在很大程度上並不引人注目，但是如果不加以干預的話，影響人類、動物和植物的真菌疾病將變得越來越難以對付。”
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