1975年9月16日，宋美龄在台北搭乘“中美号”专机飞赴美国，而此时距离蒋介石去世仅5个月零11天。为了应对媒体和社会各界的诸多疑问，宋美龄在临行之前，特地发表了一篇题为《书勉全体国人》的文字，意在说明她急去美国，是为看病调理身体。
当时的宋美龄虽然长期患有一些慢性疾病，如皮肤过敏症等，但并不至于需要到美国治病调理。事实上，与蒋经国政见不合，才是其在蒋介石去世不到半年便离台赴美的主要原因。
1927年4月，蒋介石在重建南京国民政府后，成了当时国内颇有影响的政治军事领袖人物，但却在政治、外交等方面离不开夫人宋美龄从中给予支持和帮助，他对宋美龄的各种建议意见言听计从，几乎从来没有反驳过。
比如，在日军占领东北并染指京津和华北之际，蒋介石完全听从夫人宋美龄的建议，并由宋美龄亲自披挂上阵加紧了从美国进口武器和飞机的对外洽谈，最终使当时的中国成了美国武器和飞机的最大进口国。这虽然解决了中国抗战的燃眉之急，但不同呼声也有不少。蒋介石却依然听之任之。
西安事变发生后，为挽救处在危机之中的蒋介石，宋美龄竭力向各方陈述用和平方式解决西安事变营救蒋介石的重要性，并飞往西安，同张学良、杨虎城、周恩来等人进行谈判，促使西安事变和平解决。事后，蒋介石把自己得以在事变中安全脱身完全归功于宋美龄，并在多种场合对别人提起，赞誉之词溢于言表。
也许正是由于宋美龄在上述政治、外交等方面做了一些卓有成效的工作，使得蒋介石本人越发信任夫人宋美龄，甚至放心放手让宋美龄直接插手国民党和国民政府的多个方面工作，由此所带来的消极腐败问题也相应增多。对此，国民党和国民政府内不同意见和呼声颇多，但蒋介石对夫人宋美龄的过多参政却长期执迷不悟。
由于蒋介石对于宋美龄的过分宠爱与信任，也使得向来不甘寂寞的宋美龄随意插手国民党政治、外交、军事等重大事务决策，并愈演愈烈，引起了国民党内一些要员的反感，其中蒋经国本人对宋美龄的种种做法意见最大，只是碍于其父蒋介石而敢怒不敢言。
1975年4月5日，蒋介石病逝后，已经接班掌管大权的蒋经国决心自己独当一面，在台湾开创一个属于他自己的时代。此刻，虽然宋美龄在台湾对美“外交”方面仍居一言九鼎的地位，但其在台湾政治权力中心的地位和影响已明显逐步受挫。
据蒋介石私人医生熊丸回忆：“经国先生与夫人（指宋美龄）对政治、外交的意见严重不一致。夫人便对经国先生说：‘好，如果你坚持己见，那就全由你管，我就不管，我要走了。’自此夫人便到美国纽约，一直都不回来。而经国先生的个性也很强，他决定的事情便一定要办到，所以也不大管夫人的意见。”
宋美龄离开台湾后，基本上是待在美国。1986年5月，也就是蒋经国过世的前两年，宋美龄曾有过一次返台，主要是出席台北举行的“蒋介石百年诞辰”纪念活动，并发表了言辞激烈的演讲，曾引起台北政坛议论。1991年宋美龄再次离台赴美，并从官邸带走了多达100多箱的行李，之后极少回台湾，长期居住于美国纽约直到去世。
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