2013年10月，世界衛生組織（WHO）下屬國際癌症研究機構（IARC）發佈報告，將室外空氣汙染和汙染空氣中的顆粒物（particulate matter，PM）劃分為人類一類致癌物。該項評估報告充分考慮了全球範圍人類癌症流行病學研究、動物致癌實驗及致癌機理研究方面的充分證據，認為長時間暴露於顆粒物和大氣汙染能夠增加罹患肺癌的風險。這項評估報告中來自中國的研究證據還極其有限，而且由於中國顆粒物濃度水平及化學組分與已有研究存在較大差異，人群的年齡結構及遺傳等影響因素也存在較大不同，導致中國的大氣顆粒物相關的癌症風險尚無法依據此項報告進行推導。以下擬就現有的中國大氣顆粒物汙染與癌症的相關研究，從汙染水平、致癌機制和研究證據等幾個角度，進行綜述分析。
大氣顆粒物汙染現狀
伴隨著快速城市化和工業化進程，中國近年的大氣汙染物呈現複合性的特徵。以煤為主的能源結構未發生根本性變化，煤煙型汙染作為主要汙染類型長期存在，可吸入顆粒物（空氣動力學直徑小於等於10 μm，PM10）的汙染問題雖然有所減輕，但遠未得到從汙染源頭有效控制的全面解決。與此同時，隨著汽車尾氣和工業燃燒排放的增加，一些城市群區域細顆粒物（空氣動力學直徑小於等於2.5 μm，PM2.5）的濃度在不斷增加，進一步加劇了區域性大氣汙染，並且影響範圍日趨擴大。
在2012年，國家環境保護部正式將PM2.5納入監測範圍之前，中國環境空氣中PM2.5年平均濃度數據十分有限。在國內進行的有關PM2.5暴露的死亡歸因風險研究中，研究期間的PM2.5年平均濃度從54~177 μg/m3不等，但均高於中國現行《GB 3095—2012 環境空氣質量標準》中對PM2.5年平均濃度的規定，暨PM2.5的年均值不超過35 μg/m3，更遠高於WHO空氣質量指南中提出的年平均濃度限值（10 μg/m3）。
2013年起，京津冀、長三角、珠三角等重點區域及直轄市、省會城市和計劃單列市共74個城市開始按照《GB3095—2012 環境空氣質量標準》開展監測，大氣顆粒物的年均濃度如表1所示。結果顯示，雖然PM10和PM2.5的年均濃度逐年有所下降，但這74個城市的年均濃度仍高於國家標準。2016年，全國338個地級以上城市全部開展空氣質量新標準監測。監測結果顯示，有84 個城市環境空氣質量達到國家二級標準，佔24.9%；254個城市環境空氣質量超標，佔75.1%。PM10和PM2.5 的年均濃度分別為82（22~436）和47（12~158）μg/m3，分別超過國家二級標準0.17和0.34倍。
表1 2013—2017年中國74個城市大氣顆粒物年均濃度
如今，中國的大氣顆粒物汙染已經對人們的日常生活產生了直接影響。2015年，全國共有24個省（區、市）280個地級以上城市編制重汙染天氣應急預案，僅京津冀地區就發佈重汙染天氣預警154次（2014年為60餘次）。可見，大氣顆粒物汙染日益成為制約中國經濟、社會可持續發展的一個重要環境因素。
大氣顆粒物致癌機制的探討
空氣汙染具有複雜的化學組成。大氣顆粒物中的某些單一成分，如苯並[a]芘（BAP）等，本身就是人類一類致癌物，這使得探討大氣顆粒物的致癌機制變得十分困難。目前對於空氣汙染致癌機制尚處於假說階段，如遺傳毒性假說、氧化應激與炎性反應假說等。
遺傳毒性
在中國進行的人群研究及體外細胞研究中，均可觀察到空氣汙染導致的遺傳毒性。
在人群研究中，通過比較在空氣汙染程度不同的3個城市中流產婦女絨毛膜的染色體畸變頻率，發現重度汙染和中度汙染的城市中，多倍體、三倍體和染色體結構異常發生率顯著高於輕度汙染的城市。此外，城市居民的微核數量高於農村居民。對不同職業人群進行研究，也可發現一些空氣汙染遺傳毒性的證據，如：路面交警的血液淋巴細胞中DNA損傷發生率顯著高於辦公室警員；微核數量和姐妹染色單體交換（sister chromatid exchange, SCE）頻率均高於辦公室警員。行駛於重度汙染的隧道中的公交車上的司機或售票員比工作環境相對潔淨的人員具有更高的微核數量和姐妹染色單體交換頻率。
在中國開展的實驗動物以及體外培養的動物和人類細胞研究也發現，空氣中的顆粒物提取物能夠引起細胞遺傳學異常，並呈劑量相關性增加。如顆粒物可使小鼠和體外培養的人類淋巴細胞的染色體畸變率增加，顆粒物的有機提取物使小鼠骨髓和人淋巴細胞中的微核率增加。
此外值得注意的是，根據一個為IARC評估提供的包括174篇文獻中2375項觀察數據的數據庫顯示，上海某工業區的空氣顆粒物提取物的致突變性較強，每立方米空氣顆粒物提取物可引起鼠傷寒沙門菌TA98菌株中出現超過2500個回覆突變體，導致高致突變性的原因之一可能是煤氣廠周邊的環境空氣中高濃度顆粒物（高達1.3 mg/m3）。
以上這些人類遺傳標記物研究結果均能夠直接證明室外空氣汙染可造成遺傳物質損傷，進而可能增加癌症風險。
氧化應激與炎性反應
在空氣汙染中的顆粒物對健康影響的過程中，氧化應激和顆粒物導致的機體炎性反應均可能是重要的途徑。
在北京奧運會期間進行的一項人群研究中，選擇了125名健康志願者，在奧運前、中、後期進行隨訪，分別監測多種反映機體系統炎症、氧化應激水平的生物指標水平，探討其是否與空氣汙染水平的變化有關。結果發現：與奧運前比較，奧運期間的生物標誌物的濃度有了明顯的下降（4.5%~72.5%不等）；而在奧運結束後，這些指標又有了明顯的上升（48%~360%不等），且汙染物濃度的變化與生物標誌物水平的變化一致，說明大氣汙染的暴露可以導致健康個體肺部和全身炎性和氧化應激水平上升等，顯示在大氣汙染物導致人體健康損害的過程中，氧化應激與炎性反應是其中可能的途徑。
在實驗動物研究中，PM2.5染毒可導致實驗動物出現不同程度的肺間質和肺泡腔內炎性細胞浸潤、中性粒細胞數量增加、肺泡間隔略增厚等病理學改變；其引起的機體持續炎症損傷程度隨著劑量和暴露時間的增加而增加，PM2.5引起的細胞因子網絡紊亂可加重免疫系統的損傷。究其原因，可能是PM2.5進入靶細胞後，產生炎症因子進入血液，導致氧化應激反應，加快肺部疾病的發展進程或導致出現其他器官的損傷；也可能生成過量自由基或活性氧，破壞線粒體及細胞結構，最終產生細胞損傷。此外，由於顆粒物的刺激，可導致肺泡巨噬細胞釋放出細胞因子和前炎症因子，而前炎症因子又可進一步刺激纖維母細胞、肺上皮細胞，促進其分泌細胞因子和黏附因子，進而引起各種炎症細胞聚集。
大氣顆粒物有關實驗動物致癌性的證據
目前，僅有少數研究將實驗動物直接暴露於室外空氣汙染，並觀察癌症的發生率，但這些研究均不是在中國開展的。
檢索文獻可發現中國曾進行大氣顆粒物對實驗動物的二階段皮膚致癌實驗。研究過程中，將不同地區不同粒徑的顆粒物溶於丙酮後滴於小鼠背部去毛處，連續2天，同時設置對照組；第2周後開始滴腫瘤促進劑，每週2次，持續26周。結果發現，來自不同地區（北京、太原和宣威）的不同粒徑顆粒物樣品均有致癌性，且粒徑越小致癌性越強。但該研究進行的年限較早，研究的細節報告並不充分。
中國大氣顆粒物致癌的人群流行病學線索
2013年IARC將室外空氣汙染和汙染空氣中的顆粒物劃分為人類一類致癌物的報告中，回顧分析了在歐洲、北美洲和亞洲進行的200多項流行病學研究，共涉及數百萬研究對象。其中，一項關於10個歐洲國家的肺癌發生的合併分析和一項美國的大型肺癌隊列研究對最終評估結果的影響最大。
在IARC評估中，僅有一項來自中國的流行病學研究能夠被納入分析，該研究為在1991—2000年開展的包括158666 名研究對象的中國高血壓前瞻調查隊列。研究者從隊列中選擇了居住在31個城市市區的70947名成人進行室外大氣汙染與死亡率關係的探討，在歷時10年的隨訪期間，共出現了624例肺癌死亡。研究者進一步通過31個城市的103個國家固定環境監測站點，獲得了1991—2000年間總懸浮顆粒物（TSP）的年均濃度數據。研究發現，在校正可能的混雜因素（包括吸菸、教育程度、職業等）的影響後，TSP濃度每增加10 μg/m3，引起的肺癌相對危險值為1.01（95% 可信區間：1.00~1.02）。研究進一步採用換算係數，將TSP濃度換算成PM2.5濃度，粗略估算出PM2.5濃度每增加10 μg/m3，引起的肺癌相對危險值為1.03（95% 可信區間：1.00~1.07）。該研究得出的PM2.5肺癌相對危險度遠低於IARC報告中所引用的其他研究，推測可能是因為在高汙染水平暴露下，中國城市居民的暴露-反應關係曲線趨於平坦，暨對汙染濃度變化的敏感性下降。該研究的主要不足之處在於人群PM2.5暴露水平由TSP濃度換算得出，具有相當大的不確定性，進而導致中國PM2.5暴露的肺癌風險水平可能存在低估。
此外，中國在20世紀還陸續開展了多項空氣汙染與肺癌的流行病學研究，但均缺乏嚴格的隊列設計，並且環境空氣質量監測和人群暴露評估的方法也極為有限，因此大多數研究僅能夠對大氣汙染物與肺癌發病/死亡率進行較為粗略的相關和迴歸分析，但同樣可以提供中國大氣顆粒物致癌的人群流行病學線索（表2）。
表2 中國空氣汙染與肺癌關係的流行病學研究
20世紀70年代，中國學者曾經在北京、上海、天津、瀋陽、廣州等26個城市約5000萬人口範圍內進行了城市大氣汙染與居民死亡情況的調查，研究大氣中飄塵濃度與居民主要惡性腫瘤死亡率等的關係，這項調查非常有限的公開的發表成果顯示，在大氣汙染程度相對比較嚴重的市區，居民肺癌死亡率高於對照區，大氣汙染程度與居民肺癌死亡率增加存在正相關，但公開的研究數據十分有限，無法進行進一步評估。
在東北地區進行了多項關於空氣汙染與肺癌的生態學研究和病例對照研究，結果顯示肺癌的發生率有隨汙染加劇而增長的趨勢；在控制了吸菸、室內汙染指數等因素後，居住在有煙街區的居民肺癌發病風險較清潔區增高30%，冶金等重工業廠礦200 m內居民罹患肺癌的風險隨居住年限延長而升高，居住20年以上者危險可增加70%。
在其他地區進行的研究中也發現，大氣汙染越嚴重的地區肺癌的死亡率越高。上海地區進行的研究結果發現，在不吸菸人群中，市區、近郊和遠郊的肺癌標化死亡率比值未呈現暴露效應關係；但在吸菸人群中，肺癌標化死亡率比值男性市區最高（2.02），近郊其次（1.57），遠郊最低（1.11）；提示在肺癌的發生過程中，大氣汙染與吸菸存在協同作用。成都、青島、南寧等地進行的研究也都呈現類似的結果。
此外，通過對廣州1954—2006年52年間的灰霾測量數據（灰霾在一定程度上與PM2.5 濃度呈正相關關係）、肺癌發生率及死亡率、吸菸率和氣象資料進行統計分析，發現肺癌發生率隨空氣汙染事件的增長而增加；在考慮7年滯後期的情況下，肺癌死亡率和氣溶膠濃度的相關係數高達0.97，也可說明大氣顆粒物可能是中國人群肺癌發病的主要危險因素之一。
結 論
IARC的報告認為，長時間暴露於顆粒物和大氣汙染能夠增加罹患肺癌的風險，且這一結論適用於全球所有地區。但支持這一結論的空氣汙染致癌風險研究，多是在PM2.5年平均濃度為10~30 μg/m3的地區開展的，因此僅代表了全球空氣汙染水平較低的區域的癌症風險。與發達國家相比，中國空氣顆粒物汙染濃度水平較高、顆粒物的組成成分差異較大；此外，中國居民對空氣汙染的易感性由於受到年齡結構、遺傳差異等因素影響與國外居民也存在差異，因此國外的研究結果對於中國居民大氣汙染長期暴露的健康風險還有待研究進一步評估。研究表明，中國多個城市的大氣顆粒物提取物具有一定的遺傳毒性。顆粒物對健康影響的過程中，氧化應激和顆粒物導致的機體炎性反應也可能是重要的途徑。但由於顆粒物複雜的化學組成，目前顆粒物致癌機制研究仍處於假說階段。今後，使用新興的毒理基因組學和表觀基因組學技術，以分子流行病學研究、遺傳標誌物研究和傳統流行病學研究相結合，將能有助於推動顆粒物致癌機制研究。
根據世界衛生組織最新發布的《全球空氣汙染及疾病負擔評估》，2012年，中國可歸因於大氣汙染的死亡高達1032833例。中國已有的流行病學證據也支持大氣汙染與肺癌死亡率直接的相關關係，但同一種汙染物與肺癌的關係在不同的研究中存在著較大的差別，這可能與各地的大氣汙染水平與組成、汙染與健康數據的準確性、研究方法是否一致等有關。因此，為更合理地保護居民的身體健康，亟需進行大規模高質量的前瞻性隊列研究，以進一步確證大氣汙染與肺癌的暴露反應關係。
總之，為更好地保護人體健康，中國亟需通過開展相關研究，確證大氣顆粒物與癌症的關係。但進一步開展研究的同時，首先應刻不容緩採取一系列措施和行動來減輕中國的大氣汙染、降低健康風險。（責任編輯 田恬）
參考文獻（略）
本文作者：吳靜，宋曉明，劉碩，吳榮山，黃薇
作者簡介：吳靜，中國疾病控制與預防中心慢性非傳染性疾病預防控制中心，研究員，研究方向為慢性病防治與社區衛生；黃薇（通信作者），北京大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生學系，研究員，研究方向為大氣汙染的環境流行病學。
注：本文發表於《科技導報》2018 年第15 期。敬請關注。
閱讀更多 科技導報 的文章
