2013年10月，世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布报告，将室外空气污染和污染空气中的颗粒物（particulate matter，PM）划分为人类一类致癌物。该项评估报告充分考虑了全球范围人类癌症流行病学研究、动物致癌实验及致癌机理研究方面的充分证据，认为长时间暴露于颗粒物和大气污染能够增加罹患肺癌的风险。这项评估报告中来自中国的研究证据还极其有限，而且由于中国颗粒物浓度水平及化学组分与已有研究存在较大差异，人群的年龄结构及遗传等影响因素也存在较大不同，导致中国的大气颗粒物相关的癌症风险尚无法依据此项报告进行推导。以下拟就现有的中国大气颗粒物污染与癌症的相关研究，从污染水平、致癌机制和研究证据等几个角度，进行综述分析。
大气颗粒物污染现状
伴随着快速城市化和工业化进程，中国近年的大气污染物呈现复合性的特征。以煤为主的能源结构未发生根本性变化，煤烟型污染作为主要污染类型长期存在，可吸入颗粒物（空气动力学直径小于等于10 μm，PM10）的污染问题虽然有所减轻，但远未得到从污染源头有效控制的全面解决。与此同时，随着汽车尾气和工业燃烧排放的增加，一些城市群区域细颗粒物（空气动力学直径小于等于2.5 μm，PM2.5）的浓度在不断增加，进一步加剧了区域性大气污染，并且影响范围日趋扩大。
在2012年，国家环境保护部正式将PM2.5纳入监测范围之前，中国环境空气中PM2.5年平均浓度数据十分有限。在国内进行的有关PM2.5暴露的死亡归因风险研究中，研究期间的PM2.5年平均浓度从54~177 μg/m3不等，但均高于中国现行《GB 3095—2012 环境空气质量标准》中对PM2.5年平均浓度的规定，暨PM2.5的年均值不超过35 μg/m3，更远高于WHO空气质量指南中提出的年平均浓度限值（10 μg/m3）。
2013年起，京津冀、长三角、珠三角等重点区域及直辖市、省会城市和计划单列市共74个城市开始按照《GB3095—2012 环境空气质量标准》开展监测，大气颗粒物的年均浓度如表1所示。结果显示，虽然PM10和PM2.5的年均浓度逐年有所下降，但这74个城市的年均浓度仍高于国家标准。2016年，全国338个地级以上城市全部开展空气质量新标准监测。监测结果显示，有84 个城市环境空气质量达到国家二级标准，占24.9%；254个城市环境空气质量超标，占75.1%。PM10和PM2.5 的年均浓度分别为82（22~436）和47（12~158）μg/m3，分别超过国家二级标准0.17和0.34倍。
表1 2013—2017年中国74个城市大气颗粒物年均浓度
如今，中国的大气颗粒物污染已经对人们的日常生活产生了直接影响。2015年，全国共有24个省（区、市）280个地级以上城市编制重污染天气应急预案，仅京津冀地区就发布重污染天气预警154次（2014年为60余次）。可见，大气颗粒物污染日益成为制约中国经济、社会可持续发展的一个重要环境因素。
大气颗粒物致癌机制的探讨
空气污染具有复杂的化学组成。大气颗粒物中的某些单一成分，如苯并[a]芘（BAP）等，本身就是人类一类致癌物，这使得探讨大气颗粒物的致癌机制变得十分困难。目前对于空气污染致癌机制尚处于假说阶段，如遗传毒性假说、氧化应激与炎性反应假说等。
遗传毒性
在中国进行的人群研究及体外细胞研究中，均可观察到空气污染导致的遗传毒性。
在人群研究中，通过比较在空气污染程度不同的3个城市中流产妇女绒毛膜的染色体畸变频率，发现重度污染和中度污染的城市中，多倍体、三倍体和染色体结构异常发生率显著高于轻度污染的城市。此外，城市居民的微核数量高于农村居民。对不同职业人群进行研究，也可发现一些空气污染遗传毒性的证据，如：路面交警的血液淋巴细胞中DNA损伤发生率显著高于办公室警员；微核数量和姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange, SCE）频率均高于办公室警员。行驶于重度污染的隧道中的公交车上的司机或售票员比工作环境相对洁净的人员具有更高的微核数量和姐妹染色单体交换频率。
在中国开展的实验动物以及体外培养的动物和人类细胞研究也发现，空气中的颗粒物提取物能够引起细胞遗传学异常，并呈剂量相关性增加。如颗粒物可使小鼠和体外培养的人类淋巴细胞的染色体畸变率增加，颗粒物的有机提取物使小鼠骨髓和人淋巴细胞中的微核率增加。
此外值得注意的是，根据一个为IARC评估提供的包括174篇文献中2375项观察数据的数据库显示，上海某工业区的空气颗粒物提取物的致突变性较强，每立方米空气颗粒物提取物可引起鼠伤寒沙门菌TA98菌株中出现超过2500个回复突变体，导致高致突变性的原因之一可能是煤气厂周边的环境空气中高浓度颗粒物（高达1.3 mg/m3）。
以上这些人类遗传标记物研究结果均能够直接证明室外空气污染可造成遗传物质损伤，进而可能增加癌症风险。
氧化应激与炎性反应
在空气污染中的颗粒物对健康影响的过程中，氧化应激和颗粒物导致的机体炎性反应均可能是重要的途径。
在北京奥运会期间进行的一项人群研究中，选择了125名健康志愿者，在奥运前、中、后期进行随访，分别监测多种反映机体系统炎症、氧化应激水平的生物指标水平，探讨其是否与空气污染水平的变化有关。结果发现：与奥运前比较，奥运期间的生物标志物的浓度有了明显的下降（4.5%~72.5%不等）；而在奥运结束后，这些指标又有了明显的上升（48%~360%不等），且污染物浓度的变化与生物标志物水平的变化一致，说明大气污染的暴露可以导致健康个体肺部和全身炎性和氧化应激水平上升等，显示在大气污染物导致人体健康损害的过程中，氧化应激与炎性反应是其中可能的途径。
在实验动物研究中，PM2.5染毒可导致实验动物出现不同程度的肺间质和肺泡腔内炎性细胞浸润、中性粒细胞数量增加、肺泡间隔略增厚等病理学改变；其引起的机体持续炎症损伤程度随着剂量和暴露时间的增加而增加，PM2.5引起的细胞因子网络紊乱可加重免疫系统的损伤。究其原因，可能是PM2.5进入靶细胞后，产生炎症因子进入血液，导致氧化应激反应，加快肺部疾病的发展进程或导致出现其他器官的损伤；也可能生成过量自由基或活性氧，破坏线粒体及细胞结构，最终产生细胞损伤。此外，由于颗粒物的刺激，可导致肺泡巨噬细胞释放出细胞因子和前炎症因子，而前炎症因子又可进一步刺激纤维母细胞、肺上皮细胞，促进其分泌细胞因子和黏附因子，进而引起各种炎症细胞聚集。
大气颗粒物有关实验动物致癌性的证据
目前，仅有少数研究将实验动物直接暴露于室外空气污染，并观察癌症的发生率，但这些研究均不是在中国开展的。
检索文献可发现中国曾进行大气颗粒物对实验动物的二阶段皮肤致癌实验。研究过程中，将不同地区不同粒径的颗粒物溶于丙酮后滴于小鼠背部去毛处，连续2天，同时设置对照组；第2周后开始滴肿瘤促进剂，每周2次，持续26周。结果发现，来自不同地区（北京、太原和宣威）的不同粒径颗粒物样品均有致癌性，且粒径越小致癌性越强。但该研究进行的年限较早，研究的细节报告并不充分。
中国大气颗粒物致癌的人群流行病学线索
2013年IARC将室外空气污染和污染空气中的颗粒物划分为人类一类致癌物的报告中，回顾分析了在欧洲、北美洲和亚洲进行的200多项流行病学研究，共涉及数百万研究对象。其中，一项关于10个欧洲国家的肺癌发生的合并分析和一项美国的大型肺癌队列研究对最终评估结果的影响最大。
在IARC评估中，仅有一项来自中国的流行病学研究能够被纳入分析，该研究为在1991—2000年开展的包括158666 名研究对象的中国高血压前瞻调查队列。研究者从队列中选择了居住在31个城市市区的70947名成人进行室外大气污染与死亡率关系的探讨，在历时10年的随访期间，共出现了624例肺癌死亡。研究者进一步通过31个城市的103个国家固定环境监测站点，获得了1991—2000年间总悬浮颗粒物（TSP）的年均浓度数据。研究发现，在校正可能的混杂因素（包括吸烟、教育程度、职业等）的影响后，TSP浓度每增加10 μg/m3，引起的肺癌相对危险值为1.01（95% 可信区间：1.00~1.02）。研究进一步采用换算系数，将TSP浓度换算成PM2.5浓度，粗略估算出PM2.5浓度每增加10 μg/m3，引起的肺癌相对危险值为1.03（95% 可信区间：1.00~1.07）。该研究得出的PM2.5肺癌相对危险度远低于IARC报告中所引用的其他研究，推测可能是因为在高污染水平暴露下，中国城市居民的暴露-反应关系曲线趋于平坦，暨对污染浓度变化的敏感性下降。该研究的主要不足之处在于人群PM2.5暴露水平由TSP浓度换算得出，具有相当大的不确定性，进而导致中国PM2.5暴露的肺癌风险水平可能存在低估。
此外，中国在20世纪还陆续开展了多项空气污染与肺癌的流行病学研究，但均缺乏严格的队列设计，并且环境空气质量监测和人群暴露评估的方法也极为有限，因此大多数研究仅能够对大气污染物与肺癌发病/死亡率进行较为粗略的相关和回归分析，但同样可以提供中国大气颗粒物致癌的人群流行病学线索（表2）。
表2 中国空气污染与肺癌关系的流行病学研究
20世纪70年代，中国学者曾经在北京、上海、天津、沈阳、广州等26个城市约5000万人口范围内进行了城市大气污染与居民死亡情况的调查，研究大气中飘尘浓度与居民主要恶性肿瘤死亡率等的关系，这项调查非常有限的公开的发表成果显示，在大气污染程度相对比较严重的市区，居民肺癌死亡率高于对照区，大气污染程度与居民肺癌死亡率增加存在正相关，但公开的研究数据十分有限，无法进行进一步评估。
在东北地区进行了多项关于空气污染与肺癌的生态学研究和病例对照研究，结果显示肺癌的发生率有随污染加剧而增长的趋势；在控制了吸烟、室内污染指数等因素后，居住在有烟街区的居民肺癌发病风险较清洁区增高30%，冶金等重工业厂矿200 m内居民罹患肺癌的风险随居住年限延长而升高，居住20年以上者危险可增加70%。
在其他地区进行的研究中也发现，大气污染越严重的地区肺癌的死亡率越高。上海地区进行的研究结果发现，在不吸烟人群中，市区、近郊和远郊的肺癌标化死亡率比值未呈现暴露效应关系；但在吸烟人群中，肺癌标化死亡率比值男性市区最高（2.02），近郊其次（1.57），远郊最低（1.11）；提示在肺癌的发生过程中，大气污染与吸烟存在协同作用。成都、青岛、南宁等地进行的研究也都呈现类似的结果。
此外，通过对广州1954—2006年52年间的灰霾测量数据（灰霾在一定程度上与PM2.5 浓度呈正相关关系）、肺癌发生率及死亡率、吸烟率和气象资料进行统计分析，发现肺癌发生率随空气污染事件的增长而增加；在考虑7年滞后期的情况下，肺癌死亡率和气溶胶浓度的相关系数高达0.97，也可说明大气颗粒物可能是中国人群肺癌发病的主要危险因素之一。
结 论
IARC的报告认为，长时间暴露于颗粒物和大气污染能够增加罹患肺癌的风险，且这一结论适用于全球所有地区。但支持这一结论的空气污染致癌风险研究，多是在PM2.5年平均浓度为10~30 μg/m3的地区开展的，因此仅代表了全球空气污染水平较低的区域的癌症风险。与发达国家相比，中国空气颗粒物污染浓度水平较高、颗粒物的组成成分差异较大；此外，中国居民对空气污染的易感性由于受到年龄结构、遗传差异等因素影响与国外居民也存在差异，因此国外的研究结果对于中国居民大气污染长期暴露的健康风险还有待研究进一步评估。研究表明，中国多个城市的大气颗粒物提取物具有一定的遗传毒性。颗粒物对健康影响的过程中，氧化应激和颗粒物导致的机体炎性反应也可能是重要的途径。但由于颗粒物复杂的化学组成，目前颗粒物致癌机制研究仍处于假说阶段。今后，使用新兴的毒理基因组学和表观基因组学技术，以分子流行病学研究、遗传标志物研究和传统流行病学研究相结合，将能有助于推动颗粒物致癌机制研究。
根据世界卫生组织最新发布的《全球空气污染及疾病负担评估》，2012年，中国可归因于大气污染的死亡高达1032833例。中国已有的流行病学证据也支持大气污染与肺癌死亡率直接的相关关系，但同一种污染物与肺癌的关系在不同的研究中存在着较大的差别，这可能与各地的大气污染水平与组成、污染与健康数据的准确性、研究方法是否一致等有关。因此，为更合理地保护居民的身体健康，亟需进行大规模高质量的前瞻性队列研究，以进一步确证大气污染与肺癌的暴露反应关系。
总之，为更好地保护人体健康，中国亟需通过开展相关研究，确证大气颗粒物与癌症的关系。但进一步开展研究的同时，首先应刻不容缓采取一系列措施和行动来减轻中国的大气污染、降低健康风险。（责任编辑 田恬）
参考文献（略）
本文作者：吴静，宋晓明，刘硕，吴荣山，黄薇
作者简介：吴静，中国疾病控制与预防中心慢性非传染性疾病预防控制中心，研究员，研究方向为慢性病防治与社区卫生；黄薇（通信作者），北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系，研究员，研究方向为大气污染的环境流行病学。
注：本文发表于《科技导报》2018 年第15 期。敬请关注。
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