2017年ESMO大會上公佈更新了PROFILE 1014研究的總體生存（OS）數據。PROFILE 1014研究旨在對比ALK抑制劑克唑替尼與培美曲塞/鉑類雙藥化療用於一線ALK+ NSCLC患者的療效。該研究採用新型統計學方法，RPSFT（rank-preserving structural failure time model），以校正交叉治療後的混雜因素影響。結果顯示：克唑替尼組的OS顯著優於化療組。PROFILE 1014研究的OS獲益有何意義？對臨床決策又有何種影響呢？就此，腫瘤資訊特邀廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授深度解析PROFILE 1014研究的臨床啟示以及ALK抑制劑的排兵佈陣等重要問題。
腫瘤資訊：非常感謝吳教授再次接受腫瘤資訊的採訪。今年的ESMO有很多關於非小細胞肺癌的重要研究。是否可以請您為我們盤點一下這些重要研究？您認為哪些研究對臨床實踐有重要的指導價值以及會產生哪些主要影響？
吳一龍教授：今年的ESMO會議公佈了很多關於肺癌的研究進展，這些研究主要是在兩條線路上齊頭並進：
第一條線是“免疫治療”。ESMO兩天會議上，關注度極高的熱點就是關於局部晚期肺癌患者接受放化療之後使用免疫檢查點抑制劑顯著延長了患者生存。
另外一條線是“驅動基因”的改變。今年的ASCO會議報道，驅動基因的改變包括了三個方面：一個是針對EGFR突變的第三代TKI用於一線方案；二是關於ALK通路抑制劑；三是關於BRAF通路抑制劑。我相信，這些研究將在未來影響到臨床實踐，也必將列入眾多指南以指導我們的臨床實踐。
腫瘤資訊：在ALK通路的研究中，您作為主要PI之一，參與了克唑替尼的一系列研究。在巴塞羅那廳剛剛結束的專場中，ESMO公佈更新了PROFILE 1014研究的OS數據。您認為這個OS的意義是什麼？
吳一龍教授：PROFILE 1014研究旨在探討克唑替尼對比化療用於一線治療的療效，已達到主要研究終點—PFS並已於2014年公開發表。今年我們公佈了OS數據，從結果上可以看到，OS數據非常喜人。化療組中，中位OS可達4年；而克唑替尼組中的OS還未達到，意味著克唑替尼組的中位OS是4年以上，當然我們期待克唑替尼組的中位OS能夠突破5年。PROFILE 1014研究總體生存的數據顯示克唑替尼用於一線治療結果喜人，提示這部分晚期肺癌患者的總體生存達到5年及5年以上逐漸變為現實。以上是PROFILE 1014給予的第一個啟示。
實際上，關於靶向治療的研究皆不敢觸碰OS這一終點指標。為什麼？因為一般都會涉及交叉治療，便很難做出OS的差異。當存在靶基因突變時，最終均將應用該靶點的靶向藥物，即使出現一線耐藥，也可能在二線甚至三線使用。只要患者應用該靶點的抑制劑，則其必將獲得一定的生存獲益。而一旦涉及到交叉治療，便很難對比得到OS差異。但是，PROFILE 1014機智地引進了一種新的統計學方法。我之前也不瞭解這一新的統計學方法，在準備稿件的過程中才有了進一步的理解，這一新的統計方法即RPSFT，rank-preserving structural failure time model。它是基於以下的假設：PFS終點之後，所有病人接受兩種治療。一種情況是與對照組一樣；另一種情況是第二組完全沒有接受相應的治療。統計分析時需要考慮到這兩種情況，並校正交叉導致的混雜效應；最終的校正後統計分析結果顯示，克唑替尼組的OS顯著改善。
雖然這只是一個統計學的假設模型，但我們可以從中看到，如果一個患者在整體治療過程之中沒有涉及到該靶點，則其療效最差。如果治療不精準到具體的基因靶點而僅用化療，患者的OS明顯短於一線克唑替尼治療的患者。使用RPSFT模式之後再分析，PROFILE 1014可以呈現明顯的特點，即將病人分成四組。
第一組患者：一線接受克唑替尼治療，後續持續進行相應靶點的TKI治療。該組患者的總生存最長，已經超過了5年。
第二組患者：先用化療，再用靶向治療。該組患者的總生存也優於完全未使用靶向藥物的患者，但稍劣於第一組病人。
第三組患者：接受ALK抑制劑之後接受化療。其總生存改善較少，但也遠遠優於單純化療。
第四組患者：僅接受化療。該組病人的總生存最差，與既往治療方案的療效相似，總生存僅約12個月。
綜上所述，PROFILE 1014為我們提出了一個明智的治療策略：ALK陽性的肺癌患者優先選擇一線ALK抑制劑治療；若因各種原因而未能一線使用ALK抑制劑，也需要在二線或三線治療儘早應用，這樣才能有效改善生存；如果始終未使用ALK抑制劑，患者的總生存將無法得到改善。
腫瘤資訊：謝謝吳教授為我們清晰地回顧了這一治療策略。我們看到，二代ALK抑制劑在一線研究中也取得了非常不錯的療效，那麼對於晚期或者局部晚期ALK陽性非小細胞肺癌，您認為未來需要如何定位一代和二代ALK抑制劑，以使患者的生存獲益最大化？
吳一龍教授：今年有一項關於艾樂替尼(alectinib)作為克唑替尼治療失敗之後三線以上治療的研究，剛剛公佈結果顯示：如果克唑替尼失敗之後、應用第二代甚至第三代艾樂替尼(alectinib)，患者的生存獲益非常明顯；但是如果患者接受化療方案，其預後極差，PFS僅為1.4個月，相當於毫無作用。事實上，PROFILE 1014的第一次療效評估是在1.6個月時。由此可以看到，當下的治療已與過往顯著不同，當下醫生可選擇的藥物較多。這樣產生的重要問題是我們該如何合理安排藥物的使用。
目前學界主要有有兩派觀點：
其中一派的觀點是使用最好的藥物。最好的藥物是指單用時患者的PFS最長的藥物。當然艾樂替尼交出了漂亮的答卷，其PFS可以達到24至26個月。
另外一派認為如果治療之初便用最好的藥物，在產生耐藥之後，患者將面臨無藥可用的窘境，這將為後續治療帶來莫大的難題。這次會議上來自法國的研究者報道了一項關於ALK抑制劑治療時間的單中心研究，該研究患者的中位OS可達7年，該研究團隊認為最好策略是：首先用克唑替尼，後續再根據靶點的不同而選擇不同的藥物。
從現有臨床數據來看，如何合理安排藥物的應用仍然是亟待解決的問題。今天艾樂替尼報道的OS數據還未成熟，如果最終艾樂替尼的OS數據超越了克唑替尼，那艾樂替尼(alectinib)就可以作為一線治療方案。本人認為目前學術界的兩種觀點均是可選策略，而關鍵則在於患者的經濟承受能力。
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