文丨癌度醫學部
幸運的“鑽石突變”
肺癌的發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤之首，被稱為癌症的“第一殺手“。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變是非小細胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅動基因，全球非小細胞肺癌患者中突變頻率為3.4%，中國5.3%。
這個患者群體的特點是年輕，亞裔，不吸菸的患者較多。他們通常是家庭支柱，生病後對家庭影響很大。在以前只有化療的年代，ALK突變肺癌是一類特別兇險的腫瘤，進展很快，而且容易復發，容易出現腦轉移，生存時間和生存質量都比較差。
第一代ALK靶向藥克唑替尼（Crizotinib）的出現，革命性地改變了這個情況。它不僅效果遠超化療，副作用也小很多，大大提升了患者的生活質量。
然而，克唑替尼平均使用一年後會產生耐藥，且該藥有個明顯的缺點，即穿透血腦屏障的能力較弱，使用過程中常出現腦轉移。
為了解決克唑替尼耐藥的問題，科學家們陸續研發了一系列ALK靶向藥，包括第二代的阿來替尼（Alectinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、布格替尼（Brigatinib）、Ensartinib，第三代的勞拉替尼（Lorlatinib），完美的實現了從第一代到第三代的過渡，ALK突變患者已經從“很不幸”變為“最幸運”的癌症患者。因為有效率超高，生存期超長，病友們將ALK基因融合突變稱為肺癌的
“鑽石突變”。
布格替尼與克唑替尼的一線之爭
藥物多了對患者絕對是好事兒，有選擇總比沒選擇好，而且競爭多了，價格肯定也會有所降低。新的問題卻出現了，誰不想用於一線呢。生產第二代、第三代的藥企都爭先恐後設計與克唑替尼PK的臨床試驗，目標都寫在臉上，
“我就是想進入一線”。通過一個最新發布的文獻，小編給大家講述一個布格替尼與克唑替尼一線頭對頭PK的故事：
講故事之前，2017年4月29日，布格替尼已被美國FDA批准上市，治療克唑替尼耐藥的ALK突變患者，批准的原因很簡單，療效好，特別是腦轉移控制率高，副作用小。
文獻中一項名為ALTA-1L的3期臨床試驗結果被公佈，頭對頭對比了這兩代靶向藥用於一線治療的效果，其方案如下：
實驗簡介
ALTA-1L在全球20個國家、124箇中心進行，是一項多中心，隨機對照3期臨床試驗，主要用來評估布格替尼與克唑替尼相比在治療未接受過ALK抑制劑的ALK陽性的NSCLC的安全性和有效性。
實驗設計
所有入組的病人要求年齡在18週歲以上，以前未接受過ALK抑制劑的治療，處於局部進展期或轉移性腫瘤合併至少一處可以測量的病變，這些患者中部分出現顱內轉移瘤。
入組的275 名病人按1：1的比例使用布格替尼和克唑替尼治療，布格替尼組每日一次90mg7天后每日一次180mg；克唑替尼組每日兩次每次250mg。
試驗結果
布格替尼無論在整體效果還是對抗顱內腫瘤方面都顯著優於克唑替尼。可以顯著改善無進展生存率（ PFS ），提升客觀緩解率（ORR），顱內有效率（ORR）及顱內PFS等。
圖1 ALTA-1L研究中布格替尼組與克唑替尼組的PFS結果
患者在經過一年治療後，布格替尼治療組的無進展生存率為67%（無進展生存期還未達到），顯著高於克唑替尼組的43%（無進展生存期9.8個月）！布格替尼完勝！
此外，患者經過治療後，布格替尼治療組客觀有效率（ORR）為71%，也高於克唑替尼的60%。
顱內的臨床試驗結果
整體顱內有效率（ORR）布格替尼組是83%，而克唑替尼組是33%。
圖2 ALTA-1L研究中布格替尼組與克唑替尼組療效瀑布圖
對於腦轉移的患者布格替尼的ORR也顯著高於克唑替尼（78% vs 29%）。
圖3 ALTA-1L研究中有腦轉移的患者布格替尼組與克唑替尼組的1年隨訪結果
經過一年治療後，腦轉移的患者布格替尼組PFS為67%，高於克唑替尼組的21%。布格替尼組完全緩解的人數達11人，克唑替尼則沒有出現完全緩解的情況。
說到副作用，要好好嘮嘮
在最常見的三級及以上不良反應中，61%的布格替尼組患者和55%的克唑替尼組患者會出現，其中布格替尼組是血肌酐磷酸酶(16%)、脂肪酶(13%)、高血壓(10%)和澱粉酶(5%)升高，克唑替尼組是丙氨酸轉氨酶(9%)、天冬氨酸轉氨酶(6%)和脂肪酶(5%)升高。
發生不能耐受的不良反應，咋辦？
若正在服90mg每天1次，第1次可減為60mg每天1次，再發生不良反應，就永久終止服藥；若正在服180mg，每天1次。第1次減量為120mg，每天1次，第2次減量為90mg，每天1次，第3次減量為60mg，每天1次。
注意！
因不良反應減低的劑量，不可隨意增加；如不能耐受每天1次60mg的劑量，應永久終止服藥。
試驗結果表明：ALK突變一線治療，布格替尼療效卓越，安全可控，完勝克唑替尼！！！
藥物多了對患者絕對是好事兒，但選擇多了也挺頭痛的，怎麼科學選擇用藥順序，是下一步醫生和病友們關注的重點方向。
圖4 ALK基因突變靶向藥物選擇順序及無進展生存期比較圖
由上圖可知，從無進展生存期（PFS）來講，截至目前為止，一線選擇二代的阿來替尼，序貫三代的勞拉替尼，PFS最長，達到31.2個月，這還不算化療的有效期；當然，總生存期（OS）結果還沒有出來。ALTA-1L試驗布格替尼的PFS還沒有達到，等結果出來，肯定會加入混戰，又多了一個讓病友們既頭痛又幸福的選擇。
回望過去，如今我們心存感激，我們比以往任何時候都更有信心贏得“抗癌戰爭”的偉大勝利！
抗癌戰爭，癌度會和大家一起努力，陪伴您走好抗癌的每一步，直到攻克癌症的那一天！
參考文獻
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.
DOI: 10.1056/NEJMoa1810171
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