刘协的母亲王美人王荣，是前五官中郎将王苞的孙女，王章之女，出身名门世家，举止文雅，再加上容貌姣好，身材匀称，深得汉灵帝刘宏的宠爱。当王美人生下刘协时，何皇后妒性大发，让人用毒药毒死了王美人。灵帝闻讯追查之下，发现凶手竟然是何皇后，汉灵帝就想废黜何皇后。何皇后早就用巨金买通灵帝信任的宦官曹节等，宦官们一起跪下，为和皇后求情，灵帝碍于宦官对自己的恩惠，赦免了何皇后。灵帝怕刘协在后宫遭到暗杀，于是将他抱到永乐宫请董太后抚养照顾，刘协就以董氏为外家。
灵帝晚年，以立太子一事，实在是伤透了脑筋。稍年长的刘辩为何皇后所生，因其无君王之行质，又有何皇后毒杀王皇后一事，汉灵帝更倾向于立刘协。中平六年，汉灵帝以何氏势力磅礴，终于还是立了刘辩为帝，刘协则被封为渤海王，不久又改封陈留王。董卓率军入京掌控京都大权后，以与董太后为同族，起了改立刘协的心思，由是，九岁的刘协走上了他作为傀儡皇帝的漫长生涯。刘协登基后，董卓自封为丞相，后又加封为太师，完全控制了中央政权。董卓的军队在洛阳劫掠财物，奸淫妇女，无恶不作，后又把洛阳城烧成了一片废墟。
最初刘协还是对各路诸侯抱着点希望之心的，不过不久便没有了这心思，伐董最终还是要依靠京师自身的力量。司徒王允走上历史舞台，他一面做出依附董卓的样子，一面为皇帝集结尚对皇帝忠心的臣子。初平三年，司徒王允与司隶校尉黄琬、吕布等人密谋，利用献帝召见董卓的机会，将董卓杀死。而后王允和吕布共掌朝政，但是王允杀死董卓后，没有妥善处理好对待西凉兵的政策，导致董卓的部将李傕郭汜攻破长安，击败吕布，杀死王允，汉献帝又落到了李傕的手里。
兴平二年，李傕郭汜在长安城中互相攻伐，刘协派人去从中调解，二人不从。李傕郭汜又想挟持刘协自重，长安城成了人间地狱，死者过万，长安城成了一片废墟。刘协在杨奉、董承的保护下，逃出了长安，向东而行。
建安元年，曹操迎接刘协入洛阳，这时中原地区袁绍和曹操两大势力将在进行频繁的政治和军事斗争，孙策占据江东，刘表占据荆州，刘璋割据益州，凉州为韩遂、马腾占有，公孙度盘踞辽东。刘协东还，无疑是一面可利用的旗帜。随后曹操挟持刘协迁都许昌，改称许都。
建安五年，刘协不满曹操大权独揽，同时也不甘心作为傀儡。乃暗下衣带诏，令董贵人的父亲车骑将军董承设法诛杀曹操。董承与左将军刘备，长水校尉种辑、将军吴子兰，王子服等人一起密谋，结果事情败露，董承等人都被诛杀，怀孕的董贵人也被绞杀。
伏皇后畏惧曹操，于是写信给他的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁，希望父王能够效仿董承铲除权臣，但伏完始终未敢行动。建安十九年，伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废除伏皇后，并带献帝写好了废除皇后的诏书。曹操还派尚书令华韵左郗虑的副手，带兵入宫捉拿皇后，伏皇后紧闭房门，藏在夹壁中，华韵过去把她拉了出来，关入暴室，幽禁而死。
建安二十年，曹操逼迫刘协立其女曹节为皇后，把汉献帝牢牢的控制在手心。
建安二十五年，魏王曹操去世，世子曹丕继位，虽然有孙权、刘备的不断骚扰，但基本不成气候。中原腹地的和平已成定局，除旧布新，建立新朝已经是人心所向，各种力量都在推动曹丕尽快采取行动。
建康元年十二月十日，曹丕逼迫刘协禅让帝位给他。刘协被封为山阳公，允许他在其封地建汉宗庙以奉汉祀。
魏明帝青龙二年三月，刘协寿终正寝，魏明帝曹叡率群臣亲自哭祭。八月，以汉天子礼仪葬于禅陵，谥号为孝献皇帝。
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