西汉末年，阶级矛盾日趋激化。王莽统治期间，水旱蝗灾和王莽的倒行逆施让百姓不堪忍受，各地农民起义风起云涌。
天凤五年(公元18年)，琅邪人樊崇在莒县起义。东海人徐宣、谢禄、杨音等人率数万人加入樊崇队伍。后赤眉军转战姑幕，北击青州，然后折还泰山，移师至东海郡南城（今枣庄市山亭区），“还至太山，留屯南城”，队伍发展至10多万人。
赤眉军纪律简略，却有效。“杀人者死，伤人者偿创”。纪律没有书面文字，以言辞为约束，“无文书、旌旗、部曲、号令”。
王莽派出更始将军廉丹、太师王匡率军征讨赤眉军。赤眉军与官兵在成昌展开激战，获得全胜，杀死官兵统帅廉丹。此战后，赤眉军十余万围莒县，转东海，在楚、沛、汝南、颍川、陈留等地流动作战，今山东、苏北、皖北及河南、河北部分地区都成了赤眉军活动区域。
更始二年(公元 24年)，赤眉军立西汉城阳王刘章的后代刘盆子为帝，拜徐宣为丞相，樊崇为御史大夫，逄安为左大司马，谢禄为右大司马，杨音等皆为列卿、将军。直到东汉建武三年(公元27年)，刘秀派征西大将军冯异打败了赤眉军，赤眉军降汉。
东汉建武元年(公元25年)，光武帝刘秀即位，重建汉政权，开始对各地割据势力进行征讨。在全国的地方势力中，对刘秀威胁最大的是刘永。当时刘永雄踞今豫东、皖北并与青州的张步、苏北的董宪、庐江的李宪结成同盟，成为刘秀的劲敌。刘永是梁孝王的八世孙，曾诏封梁王，在宗族中的地位比刘秀高。
建武二年(公元26年)夏，刘秀派将军盖延讨伐刘永。是年，盖延围刘永于都城睢阳（今河南省商丘市南）。不久，睢阳被攻略，刘永带领家人退守虞（今河南省虞城市北）。虞人反叛，尽杀刘永家人，刘永逃奔谯（今安徽省毫州市），后退至湖陵（今济宁市鱼台县东南）。建武三年(公元27年)，刘永出走，为其部下所杀。
刘永死后，其子刘纡被部属苏茂、周建等人立为梁王。建武四年(公元28年)秋，光武帝派遣捕虏将军马武、骑都尉王霸包围刘纡。次年，刘纡逃往下邳，投奔接受刘永“海西王”封号的董宪。刘秀又派盖延与平狄将军庞萌共击董宪。后庞萌反叛，率部击溃盖延部，与董宪联合，屯兵桃乡之北，自号“东平王”。
刘秀常夸庞萌为社稷之臣，听说庞萌反叛，大怒，亲自起兵征讨庞萌。董宪等听说刘秀亲自讨庞萌，与刘纡等离开下邳，回师兰陵，与庞萌等合兵三万，急攻桃乡。这时，刘秀已经进至蒙，听说董宪等围桃乡，便亲率三千精骑，数万步兵，昼夜驰援，晚上驻扎任城，离桃乡六十里。同时，光武帝命令在东郡的吴汉率军援助，待吴汉与诸将会齐后，亲率大军进援桃乡。光武帝亲自搏战，遂大败董宪、刘纡军。
董宪、刘纡率残兵数万人退到昌虑（今滕州市羊庄镇土城村）。董宪亲自领精兵据守新阳（今薛城区邹坞镇北）。
吴汉击破新阳，董宪退回昌虑。汉军进而兵围昌虑。董宪害怕，遂招诱五校兵残部屯建阳（今薛城区南常镇一带），距昌虑三十里，构成相互联络的犄角之势。光武帝此时到达蕃（今滕州市西），距宪军仅百余里。诸将请求进攻，光武帝不许，他知道五校兵粮草不足，难以持久，下令各军坚守壁垒，等待敌军疲惫。不久，五校兵粮草用尽，果然全军退走。于是光武帝亲临前线，率大军四面围攻董宪。激战三日，董宪、刘纡败逃到郯城。汉军又追至郯城。刘纡、董宪在逃亡途中先后被杀。于是，光武帝平定了包括今枣庄地区在内的鲁南全境。
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