去年，《Science》雜誌報道三篇驚人的醫學發現，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌症類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。近日，《Nature》雜誌再次將腸道微生物推上熱點。坐實人體腸道共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，腸道微生物與免疫系統雙劍合璧為腫瘤免疫治療譜寫了新藍圖。
免疫檢查點抑制劑的出現，通過解除身體免疫系統的剎車機制”來發動有效的腫瘤攻擊 - 是癌症治療領域的重大突破。然而，這些治療並不適用於所有人，比如說在黑色素瘤中的有效率僅為40%，在某些類型的癌症中，幾乎沒有響應，並且通常伴有明顯的副作用。因此，目前研究的重點是瞭解免疫療法起作用或失敗的機制，以及如何改進以達到期望的效果，使其真正成為癌症的革命性治療。
Nature實錘：腸道微生物成為免疫治療最佳助力！
腸道是人體最大的免疫器官，聚集著70%的免疫淋巴細胞！因此如何調動腸道的免疫功能可能對擊敗癌症至關重要。
此前，已有大量的不同的研究表明，腸道微生物群可能會影響小鼠和人類的抗腫瘤免疫力，但大家對其中的分子機制卻知之甚少。
近日，由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了腸道微生物影響免疫治療背後存在的具體分子機制，其中生物體內的應激反應“
未摺疊蛋白反應（UPR，一種維持蛋白質健康的細胞信號通路。）”居然起到了關鍵作用！這項研究不僅坐實了腸道微生物與免疫治療之間關係，還為免疫療法中患者的分層提供了有效的生物標誌物。我們一起來看看腸道微生物究竟蘊藏了多少我們不知道的秘密吧！
首先，研究人員去除了小鼠體內的（RNF5）基因，這種基因的作用是清除機體內異常摺疊或受損的蛋白質，還能控制大名鼎鼎的干擾素刺激基因（STING）表達，簡單來說，就是沒有這種基因的小鼠可以明顯抑制注入體內黑色素瘤細胞的生長。但前提是，小鼠具有完整的免疫系統和腸道微生物。
研究人員在這些小鼠的腸道微生物中提取了11種菌株，有趣的是，將這11種細菌菌株轉移到沒有腸道細菌（無菌）的小鼠中，竟也能誘導抗腫瘤免疫應答並減緩腫瘤生長。並且，有免疫應答的小鼠，體內的未摺疊蛋白水平顯著下降，因此，未來或可用未摺疊蛋白反應（UPR）指導個體化免疫治療。
緊接著，研究人員探索了這種機制在人體中的有效性。科學家們從三組患有轉移性黑色素瘤的人群中獲得了組織樣本，這些人隨後接受了檢查點抑制劑治療，長期追蹤隨訪發現，對免疫檢查點抑制劑反應較好的患者生存期明顯長於對免疫檢查點抑制劑反應較差的患者。實際上，UPR組分（sXBP1，ATF4和BiP）的表達降低與對治療的反應性相關，這表明，對於應該接受免疫檢查點治療的患者的來說，存在潛在的預測性生物標誌物。
結語
這次的研究有助於調節宿主微生物群和抗腫瘤免疫的宿主基因/途徑的鑑定，並且對於開發先進的治療策略是必不可少的。
一方面，研究結果著實重磅，指導意義確實重大，不僅讓我們對腸道微生物有了更加顛覆的認識，坐實人體共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，而且有望將腫瘤免疫治療再上一個臺階（據說有科學家正在研究可以增強腫瘤免疫治療效果的“便便膠囊”，比如，可能會富集在黑素瘤患者腸道中使用的可能的益生菌。）。
我們期待更多研究來證實如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可能有助於更多人們從這些非凡的療法中受益。
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