同仁堂正式成立于嘉庆九年（1804年），是由上海知县倡议，联合多家零散的善堂建立的半官方慈善机构，堂址就设在药王庙贴邻的乔家民宅，门前的一条小路就叫“同仁辅元堂弄”或“辅元堂弄”，这条路很短，只有三四十米，后来改为“药局弄95弄”。
该堂的部分经费来自政府的拨款，部分来自团体和私人的捐款，由于是政府出面倡议的善堂，上海各会馆公所的捐款额较大，分为一次性的“总捐”和每年一次的“岁捐”，上海实力最强的豆业公所则每月捐款，当然，同仁堂也分配给捐款机构一定的墓穴比例，帮助他们处置同仁的丧葬事宜，据《同治上海县志》讲，该堂的主要善事分：“——六十贫苦，无依或残疾，不能谋生者月给钱六百。——施棺，凡贫无以殓者，予之棺并灰砂百斤。——掩埋，凡无主棺木及贫不能葬者，一律收埋。后又建义校、施棉衣、收买字纸，以及代葬、济急、水龙、放生、收瘗路毙浮尸等事，他如栖流、救生、给过路流民口粮悉预焉，故同仁堂为诸善堂之冠。”
辅元堂由上海人梅益奎、海门人施湘帆、慈溪人韩再桥等发起创建于道光二十三年（1843年），堂址与同仁堂为邻，主要设赊棺局，就是向无力埋葬的贫民提供棺木并建立义冢，咸丰五年（1855年）与同仁堂合并，合称“同仁辅元堂”。咸丰年间（1851—1861年）的上海是多事之秋，咸丰三年（1853年）初，太平军顺长江而下占领了南京，并改南京为“天京”，建立了太平天国王朝，使江南的局势发生翻天覆地的变化，估计有两万南京的难民逃难到了上海，许多南京难民定居在城外陆家浜南，形成了一条南京人集中而得名的——南京街，这条南京街一直到十几年前建设地铁4号线南浦大桥站，以及周边旧城改造时才注销。
同年秋，上海又爆发小刀会起义，一年多后，小刀会起义被镇压后，上海城市遭严重损毁，而咸丰十年（1860年），南京的太平天国为了摆脱清军对南京围困的压力，派忠王李秀成突围东进，骁勇善战的李秀成率东进军一路东下，仅数月就攻克镇江、常州、无锡、苏州、昆山、松江、宁波、杭州等苏南浙北的大部分城邑，并逼近上海，估计有二十万的苏南浙北难民进入上海，约有十余万进入上海租界，数万人居住上海老城厢，给上海城市管理、社会治安、慈善救济带来极大的困难，《上海县志》讲，同仁辅元堂，“咸丰三年，金陵之乱，难民南下，劝捐留养共费六万余缗。
嗣于十年四月间，苏、常失守被难，男妇转徙来沪者不下二万余名，复劝捐留养。”以后，同仁辅元堂除了经营一段的慈善救济，“又加代给尸场验费，及收买淫书、挑除垃圾、稽查渡桥之事”，实际上就是代理地方政府的市政管理。 古代，苏州河上没有桥梁，过江全凭木船摆渡，沿江设有多处渡口，设在苏州河的第一个渡口就叫“外摆渡”或“头摆渡”，1854年，有一个叫威尔斯（Wills）的英国人组建了一个苏州河桥梁建筑公司（Soockow Creek Bridge Co.）在外摆渡建了一木桥，就是今天外白渡桥的前身，人与车辆过桥一律收费，桥梁比摆渡方便、安全、迅捷得多，使船户损失惨重，也使冲突激烈，后来就由同仁辅元堂出面调停，并把船户分散安置到各个摆渡口，才平息了冲突。
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