撰文 | 王小果
注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童期常見的一類心理障礙，表現為與年齡和發育水平不相稱的注意力不集中和注意時間短暫、活動過度和衝動,目前病因和發病機制不清，認為是多種因素相互作用所致，缺乏有效的治療方法【1】。紋狀體是基底節最大的核，參與運動、重複行為、強迫、習慣等行為【2】，也參與ADHD。星形膠質細胞是哺乳動物腦內分佈最廣泛的一類細胞，大約為大腦所有細胞的40%。紋狀體中存在大量星形膠質細胞，是研究星形膠質細胞生理功能的重要腦區。
2019年4月25日，美國加利福尼亞大學生理學系教授Baljit S. Khakh課題組利用多種研究手段發現星形膠質細胞在ADHD發病過程中新的作用,文章以長文形式Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue發表在Cell雜誌上【3】，揭示了血小板反應蛋白TSP1可能是治療ADHD的可能靶點。
研究人員Jun Nagai博士利用電生理技術發現紋狀體MSN神經元去極化後可激活星形膠質細胞（鈣離子信號增強）。在紋狀體中，90%以上的神經元為中型棘突神經元(medium spiny neurons, MSN)，90%以上MSN都為GABA（γ-氨基丁酸）能抑制性神經元。因此Jun Nagai推測GABA可能參與其中。在敲除紋狀體中星形膠質細胞上的γ-氨基丁酸B型受體1(GB1R)後，即便紋狀體MSN神經元去極化也不能激活星形膠質細胞。這就表明MSN神經元通過GABA激活星形膠質細胞。
Ca2+信號是星形膠質細胞興奮性的主要形式。GB1R可與星形膠質細胞Gi 蛋白結合後激活磷脂酶C引起鈣離子水平升高【4】（G蛋白是一類能與鳥嘌呤核苷酸 結合，具有GTP 水解酶活性的信號傳導蛋白，Gi 蛋白屬於其中一種）。利用化學遺傳學技術特定激活紋狀體星形膠質細胞上Gi 蛋白信號後小鼠在曠場實驗中的運動距離明顯增加（圖1），此外在新物體識別實驗中也表現出與新物體接觸的時間降低。這些行為表現類似於人類ADHD症狀。簡單的說，激活紋狀體中星形膠質細胞上的Gi蛋白信號通路後可引起小鼠出現注意缺陷多動障礙樣症狀。
圖1 特定激活星形膠質細胞Gi蛋白後可引起注意缺陷多動障礙樣症狀
通過轉錄組學發現急性激活Gi蛋白信號通路後星形膠質細胞上基因Thbs1表達增加最明顯（基因Thbs1編碼血小板反應蛋白TSP1），進一步研究這種急性激活可增強神經元的興奮性傳遞功能，促進MSN放電。令人意外的是，給與TSP1受體拮抗劑Gabapentin，激活星形膠質細胞上Gi蛋白信號通路後並不誘導出ADHD樣症狀。
總的來說，本文發現特異性激活紋狀體中星形膠質細胞上的Gi蛋白信號通路後促進興奮性突觸形成，增強興奮性突觸傳遞功能，促進MSN的放電，最終引起ADHD樣症狀（圖3）。
圖3 星形膠質細胞引起意缺陷多動障礙的機制圖
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.019
製版人：子陽
參考文獻
1.Curatolo, P., D’Agati, E., and Moavero, R. (2010). The neurobiological basis of ADHD. Ital. J. Pediatr.36, 79
2.Graybiel, A.M. (2008). Habits, rituals, and the evaluative brain. Annu. Rev. Neurosci.31, 359–387
3. Jun Nagai, Abha K. Rajbhandari, Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue, Cell 177, 1–13
4.Haustein, M.D., Kracun, S., Lu, X.H., Shih, T., Jackson-Weaver, O., Tong, X., Xu, J., Yang, X.W., O’Dell, T.J., Marvin, J.S., et al. (2014). Conditions and constraints for astrocyte calcium signaling in the hippocampal mossy fiber pathway. Neuron82, 413–429
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