CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關鍵之處在於識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾後，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然後在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨後將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至於它們快速地摧毀靶細胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。基於此，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。
1.Nat Med重大突破！北大開發更安全的新型CAR T療法
doi:10.1038/s41591-019-0421-7
CAR T療法近日取得了重大突破，來自北京大學腫瘤醫院的朱軍教授團隊和南加州大學Si-Yi Chen教授團隊合作在Nature Medicine上發表了最新研究，表明他們的新方法可以消除CAR T療法的嚴重副作用，使得這種療法更加安全。
圖片來自doi:10.1038/s41591-019-0421-7。
“這是一個重大突破。”南加州大學Norris癌症綜合中心的Si-Yi Chen教授說道。“我們創造了一個全新的CAR 分子，可以有效殺傷癌細胞，但是發揮作用的速度更慢，毒副作用更小。”在25名淋巴瘤病人身上進行的實驗表明這種改進版的CAR T療法不會產生嚴重副作用。儘管這項研究的目的是測試這種CAR T 療法的安全性，但是11名接受常規劑量治療的病人中有6名病人已經進入完全消退期。
CAR T療法通過將病人血液中的T細胞分離後進行工程化處理，使其表面攜帶嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors， CARs），隨後這些細胞被回輸到病人血液中，它們可以識別並殺傷癌細胞。這種療法已經被FDA批准一年多，事實證明它是一部分白血病和淋巴瘤病人的救命稻草，給那些瀕臨死亡的病人帶來了持久的疾病消退。但是這種療法常常會產生嚴重甚至致命的副作用。這些副作用主要由於CAR T細胞在血液中快速增殖並釋放大量細胞因子產生，嚴重的細胞因子釋放綜合徵會導致致命的多器官損傷和腦水腫。
而在這個最新的CAR版本中，研究人員調整了CAR 的序列和形狀，使得這些CAR T細胞可以殺傷癌細胞，但是產生的細胞因子更少，增殖速度更慢，因此血液有足夠的時間清除細胞因子。
“這個改進版的CAR T細胞可以在病人體內增殖並分化為記憶細胞，因此會產生強烈而持久的抗癌效應，同時我不會引起毒副作用。”Chen說道。“毒副作用是現在CAR T療法面臨的最大問題，我們希望這種改進版的CAR T療法可以用於治療門診病人。”
2.PNAS：基於納米抗體的CAR-T細胞有望治療實體瘤
doi:10.1073/pnas.1817147116
1989年，比利時布魯塞爾自由大學的兩名本科生被要求測試駱駝的冷凍血清，偶然間發現了一類以前未知的抗體。它是人體抗體的小型化版本，僅由兩條重蛋白鏈組成，而不是由兩條輕鏈和兩條重鏈組成。正如他們最終報道的那樣，這類抗體的存在不僅在駱駝中得到證實，而且也在美洲駝和羊駝中得到證實。
嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法具有很高的治療血癌的前景，它通過對患者自身的T細胞進行基因改造，使得它們更好地攻擊癌細胞。比如，達納-法伯/波士頓兒童癌症癌症與血液疾病中心當前正在利用CAR-T細胞療法治療複發性急性淋巴細胞白血病（ALL）。但是，CAR-T細胞並不擅長清除實體瘤。人們在實體瘤上很難找到可以作為安全靶標的癌症特異性蛋白。實體瘤也受到胞外基質和免疫抑制分子的保護，其中胞外基質是一種起著屏障作用的蛋白網絡，免疫抑制分子削弱T細胞攻擊。
30年後，在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院和麻省理工學院的研究人員發現這些微型抗體（mini-antibody）經進一步縮小後可形成所謂的納米抗體(nanobody)，可能有助於解決癌症領域的一個問題:讓CAR-T細胞療法在實體瘤中發揮作用。相關研究結果於2019年4月1日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Nanobody-based CAR T cells that target the tumor microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent mice”。論文通訊作者為波士頓兒童醫院細胞與分子醫學項目免疫學家Hidde Ploegh博士。論文第一作者是波士頓兒童醫院細胞與分子醫學項目的研究生Yushu Joy Xie。
通過在兩種不同的黑色素瘤小鼠模型中進行測試，這些基於納米抗體的CAR-T細胞殺死腫瘤細胞，顯著減緩腫瘤生長並改善這些小鼠的存活，並且沒有產生明顯的副作用。Ploegh認為這些經過基因改造的T細胞通過多種因素髮揮作用。它們對腫瘤組織造成損傷，而這往往會刺激炎症免疫反應。靶向EIIIB可能以一種減少腫瘤血液供應的方式損害血管，同時讓它們對癌症藥物更具滲透性。
3.JEM：首次直觀地觀察到CAR-T細胞抵禦血液癌症的過程
doi:10.1084/jem.20182375
當癌症從機體免疫系統中逃逸時，我們的防禦系統就會變得無能為力無法有效抵禦癌症，嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）或許就能展現出一種潛在的免疫療法，其能有效應對腫瘤，但某些患者疾病的復發往往給當前的療法提出了巨大挑戰，近日，來自巴斯德研究所等機構的科學家們通過研究鑑別出了CAR T細胞的精確功能，或能優化未來癌症的治療手段，相關研究刊登於國際雜誌The Journal of Experimental Medicine上。
圖片來自圖片來源：tasnimnews.com。
研究人員首次觀察到了CAR T細胞抵禦腫瘤的過程，利用新型高分辨率體內成像技術，研究者觀察到了淋巴瘤小鼠的骨髓組織，這就能幫助他們調查CAR T細胞的整體行為並實時分析CAR T細胞和腫瘤之間的相互作用。即使CAR T細胞相比其它細胞而言更具活性，但研究者指出，一般而言，一種CAR T細胞能夠直接在識別靶點大約25分鐘內疚能殺滅腫瘤細胞。
研究者Philippe Bousso說道，基於實驗性數據的數學模擬技術證實，CAR T細胞的效率在於它們會直接參與並殺滅癌細胞而不是將其它免疫細胞招募至腫瘤部位，此外，能夠浸潤到骨髓中的CAR T細胞數量或在治療效率上也扮演著關鍵角色。然而目前細胞浸潤的一個主要障礙就是，血液中的CAR T細胞能夠遇到腫瘤細胞和表達CD19的B淋巴細胞；研究者還觀察到，CAR T細胞能形成細胞聚集物，其會被困在肺循環中，抑制其遷移到腫瘤位點，因此在注射CAR T細胞之前降低表達CD19細胞的水平或許就能夠改善小鼠的總體存活率。
研究者還發現，細胞活性水平的差異還依賴於其解剖部位，骨髓中CAR T細胞的活性要明顯強於其它腫瘤位點，比如淋巴結等，這就使其能夠對腫瘤細胞施加選擇性壓力並促進無法表達CD19的細胞出現。最後研究者Philippe Bousso總結道，通過識別能夠發揮作用的CAR T細胞的優缺點或許就能幫助開發新型策略來利用CAR T細胞的活性有效治療癌症患者。
4.Science子刊：利用CAR-T細胞有望治療狼瘡
doi:10.1126/scitranslmed.aav1648
儘管CAR-T細胞在治療白血病和淋巴瘤方面聲名鵲起，但科學家們如今證實它們能夠治療其他疾病。系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，B細胞產生的自身抗體導致其他的免疫細胞攻擊多種組織。科學家們和臨床醫生試圖通過清除B細胞來治療狼瘡，但沒有取得成功。
在一項新的研究中，來自美國田納西州大學健康科學中心的研究人員報道利用經過基因修飾表達靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細胞殺死兩種狼瘡小鼠模型中的B細胞。這種療法根除B細胞產生的自身抗體並延長這些小鼠的生命。相關研究結果發表在2019年3月6日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus”。論文通訊作者為田納西州大學健康科學中心分子免疫學家Marko Radic。
這些研究人員從已顯示出疾病跡象的兩種不同的狼瘡小鼠模型中純化出T細胞。他們隨後將一個基因導入這些T細胞中，這樣它們就表達一種靶向CD19的CAR受體。他們在體外對這些經過基因修飾的T細胞進行大量培養並將它們注射回這些小鼠體內。他們證實相比於對照小鼠，通過CAR-T細胞清除CD19陽性B細胞和自身抗體的小鼠具有更長的壽命以及更健康的脾臟、腎臟和皮膚。他們還發現這些被導入的CAR-T細胞可持續至少一年的時間，並且同時繼續降低B細胞的數量。
5.Blood：中和GM-CSF增強CAR-T細胞功能並降低它的神經毒性等副作用
doi:10.1182/blood-2018-10-881722
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是癌症治療的新支柱，但是，因存在毒副作用，它的應用受到限制。這些毒副作用包括細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性。雖然IL-6R拮抗劑託珠單抗（tocilizumab）被批准用於治療CRS，但是目前尚沒有批准的治療與靶向CD19 的CAR-T細胞（CART19）療法相關的神經毒性的方法。近期的數據表明單核細胞和巨噬細胞促進CAR-T細胞治療後的CRS和神經毒性產生。
在一項新的研究中，美國梅奧診所的研究人員研究了將中和GM-CSF（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）作為一種控制CART19細胞相關毒副作用的潛在策略。他們證實利用lenzilumab中和GM-CSF並不會在體外和體內抑制CART19細胞功能。相關研究結果發表在2019年2月14日的Blood期刊上，論文標題為“GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts”。
再者，在利用lenzilumab中和GM-CSF後，在患者來源的異種移植物中，CART19細胞增殖得到增強，並且對白血病的持久控制得到較好保持。在出現CRS和神經炎症的急性淋巴性白血病異種移植模型中，GM-CSF中和導致髓樣細胞和T細胞在中樞神經系統中的浸潤減少、神經炎症顯著下降並阻止CRS產生。
最後，這些研究人員在CAR-T細胞製造期間通過CRISPR/Cas9破壞GM-CSF，構建出缺乏GM-CSF的CART19細胞。與正常的CART19細胞相比，這些缺乏GM-CSF的CAR-T細胞維持正常功能並且在體內具有增強的抗腫瘤活性，以及提供了總體存活率。
6.Nature：重磅！在CAR-T細胞療法中，找到一種抵抗T細胞衰竭的新策略
doi:10.1038/s41586-019-0985-x
越來越多的癌症患者正在接受一種有前景的稱為CAR-T細胞療法的新療法。在這種療法中，將患者自身的T細胞從體內取出，它們經過基因改造後更好地識別癌細胞。這些經過基因改造的T細胞隨後被灌注回患者體內，在那裡它們發起免疫反應以摧毀癌症。CAR-T細胞療法挽救了血癌患者的生命，但是存在一個缺點：由於一種稱為T細胞衰竭（T cell exhaustion）的現象，進入實體瘤的T細胞可能停止發揮作用。
圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0985-x。
如今，在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所（LJI）的研究人員找到了一種抵抗T細胞衰竭並讓CAR-T細胞療法更有效的方法。他們發現一個稱為Nr4a轉錄因子的蛋白家族在調節與T細胞衰竭相關的基因方面起著突出作用。通過使用小鼠模型，他們證實利用缺乏Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞治療小鼠可讓腫瘤縮小和提高生存率。相關研究結果於2019年2月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours”。論文通訊作者為拉霍亞免疫學研究所信號轉導與基因表達部門的Anjana Rao博士和James P. Scott-Browne博士。
這些研究人員證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細胞輸注的大多數小鼠存活下來，而且它們的腫瘤在90天的實驗過程中發生消退並保持較小的體積。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞輸注的小鼠在第35天死亡死於它們的腫瘤。
7.因圖片重複等問題，Nature期刊撤回一篇關於利用CAR-T細胞療法治療腦癌的論文
新聞來源：Nature Retracts Paper on Delivery System for CAR T Immunotherapy
2018年9月，由美國貝勒醫學院科學家領導的27名研究人員在Nature期刊上發表了一篇標題為“A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer”的論文。這篇論文報道了一種允許免疫細胞胞越過血腦屏障並靶向難以觸及的腦瘤的新技術。在出版後同行評審網站PubPeer上收到50多條匿名的評論後，這篇論文於2019年2月20日被撤回。
在這篇論文中，貝勒醫學院腫瘤學家Nabil Ahmed、在貝勒醫學院從事多年研究的埃及兒童癌症醫院57357（Children’s Cancer Hospital Egypt 57357）研究員Heba Samaha及其同事們針對很難讓免疫療法中使用的免疫細胞到達腦癌的難題提出了一種潛在的解決方案。Ahmed是這篇論文的通訊作者。Samaha是這篇論文的第一作者。這些研究人員報道了利用一種“歸巢系統”對T細胞細胞進行改造，使得它們牢固地結合血管表面上的分子，並給它們添加一種能夠識別癌細胞的嵌合抗原受體（CAR），這樣它們在小鼠中能夠成功治療膠質母細胞瘤，即一種侵襲性的腦癌。
起初，這些發現得到了積極的關注。這項研究在Nature期刊News & Views專欄發表的一篇文章中進行了討論，在關聯期刊Nature Immunology上作為研究亮點加以發表，並獲得了一篇新聞稿報道、媒體報道和多次引用。Samaha在這篇新聞稿上說道，“這些研究結果是非常鼓舞人心的。我們觀察到在所有接受治療的動物中，帶有這種歸巢系統和CAR的T細胞讓腫瘤大幅縮小。”
但是從2018年10月---也就是這篇論文在線發表幾周後---開始，這篇論文中有關潛在圖片處理的評論開始出現在PubPeer網站上，這個問題很快在社交媒體上引起了科學家的注意。
澳大利亞國立大學遺傳學家Gaetan Burgio針對這份論文手稿發表了一篇廣為流傳的推文，在這篇推文中，他指出在這篇論文中鑑定出的所謂圖片重複的程度是“相當特殊的”。他告訴《科學家》雜誌，“如果你看一下[PubPeer]上的評論，那麼你會發現差不多每張圖片都存在重複的說法. . .而且原始數據與這篇論文中的圖片並不相符。”
在這些評論在PubPeer上發表大約一週後，Nature期刊在這項研究中添加了一個編輯說明，意在提醒讀者該期刊已開始調查對這篇論文中的數據提出的擔憂。
根據2019年2月20日發佈的這份撤回通知，“鑑於這篇論文中的圖片表示和基礎數據存在問題”，論文作者們正在撤回論文。在這27名論文作者中，除了Samaha之外，其他的論文作者都同意撤回這篇論文。
Ahmed在發送給《科學家》雜誌的一封電子郵件中寫道，“不幸的是，在這篇論文的幾張圖片的表示和基礎數據中發現了問題。我立即通知了貝勒醫學院的研究辦公室，他們正在調查這些問題的原因。”
8.Sci Rep：新方法可監控CAR-T細胞
doi:10.1038/s41598-018-38258-z
嵌合抗原受體-T（Chimeric Antigen Receptor-T，CAR-T）細胞療法已經在血液瘤病人身上產生了顯著的療效。但是這個領域存在的挑戰之一就是缺乏檢測免疫效應細胞表面CARs的簡單有效方法。為此，近日來自南加州大學Keck醫學院的研究人員開發了一種新的基於熒光素酶的方法（研究人員稱之為Topanga試驗）去檢測T細胞表面CARs的表達。這個方法利用了一種叫做Topanga試劑的重組融合蛋白，由CAR靶標的胞外結構域和海洋熒光素酶或者其衍生物組成。
這個方法涉及將表達CAR的細胞與Topanga試劑共同孵育、幾次洗滌以及熒光檢測。這個方法可以檢測基於免疫球蛋白或者非免疫球蛋白抗原結合結構域的CARs。
研究人員還發現在Topanga試劑上加上一個表位標籤不僅可以實現一步純化過程，還使得這個試劑可以通過流式細胞術來檢測CARs細胞。同時，包含分泌的Topanga試劑的上清液可以不經任何蛋白純化直接用於生物發光檢測或者是流式細胞術檢測。
基於此，研究人員認為Topanga試驗是一種高度敏感、高度特異性、方便、實惠而功能齊全的檢測CARs的新方法。
9.Sci Signal：科學家揭示CAR T細胞發揮抗癌療效的分子機制
doi:10.1126/scisignal.aap9777
科學家們在過去十年中在開發一種新型的抗癌療法——免疫治療中取得了巨大的成功，這是一種通過激活人體自身免疫系統來攻擊癌細胞的療法。其中一種免疫治療叫做嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，已經在某些癌症病人身上取得了喜人的療效，而兩種CAR T細胞療法（Kymriah和Yescarta）已經被美國FDA批准用於治療急性成淋巴細胞性白血病和大B細胞淋巴瘤。儘管取得了如此巨大的成功，但是科學家們仍然沒有完全搞清楚CAR T細胞發揮功能的機制。而近日一個由莫菲特癌症研究中心的研究人員完成的最新研究解決了這個問題，並闡明瞭CAR T細胞發揮作用的具體機制，相關研究成果於近日發表在《Science Signaling》上。
考慮到CAR T細胞療法的使用越來越廣泛，莫菲特的研究人員認為明白這些療法在病人體內發揮作用的具體機制至關重要。為了更好地明白CAR T細胞如何發揮效應，來自莫菲特的一個多學科研究小組使用了一系列基於蛋白組學的手段去比較靶向癌細胞上相同分子但是胞內設計和抗癌活性不同的CAR T細胞。研究人員發現第二代和第三代受體可以結合一系列分子，其中一些甚至是功能相反的。重要的是，只有第二代CARs能夠刺激類似於自然版本的CD3ζ的表達。研究人員發現第二代受體的這個活性依賴於胞內區域的結構設計，而與共刺激分子受體或者是結合區域的結構無關。此外，通過詳細的磷酸蛋白組學分析，研究人員發現與第三代受體相比，第二代受體能夠更有效地激活下游信號分子。
“這些結果表明第二代CARs可以激活其它來源的CD3信號，這也許導致了更強烈的信號和更有效的抗癌效應。”領導該研究的莫菲特免疫學系副教授Daniel Abate-Daga博士說道。該研究團隊希望他們的研究可以讓研究人員對CARs有更深入的瞭解，從而改善CAR的設計和抗癌活性。通過系統分析與CARs相互作用的信號蛋白及不同CARs結構激活的信號通路，研究人員可以提供新工具用於開發功能更可控的新受體。
10.AXL蛋白靶向藥物有望提高CAR-T細胞療法治療B細胞血癌的反應率
新聞來源：Researchers identify new strategies that may improve CAR-T cell therapy
在一項新的研究中，梅約診所血液學者Saad Kenderian及其團隊開發出一種新的策略，它可能改善嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T細胞）療法在治療癌症中的表現。他們在美國聖地亞哥舉辦的2018年美國血液學會年會上介紹了他們的臨床前研究結果。
Kenderian實驗室博士後研究員Reona Sakemura博士說，“在CAR-T細胞治療中，醫生會提取出患者的T細胞，對它們進行基因修飾，從而使得它們能夠識別和抵抗癌症。一旦將這些經過基因修飾的T細胞重新灌注回患者體內，它們就尋找和最終殺死癌細胞。”
Sakemura說，CAR-T細胞療法的反應率因疾病而異。比如，在B細胞急性淋巴細胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia）中，相比於常規的化療，CAR-T細胞療法的反應率在90%以上。在淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病等其他血癌中，CAR-T細胞療法的反應率仍然很低。
為了提高CAR-T細胞治療這些癌症的有效性，Sakemura及其同事們開發出一項策略，即將CAR-T細胞療法與一種靶向 “AXL”蛋白的藥物聯合使用。這種蛋白存在於癌症表面上和癌症微環境內部。這種稱為“TP-0903”的藥物不僅能夠殺死癌細胞，而且還會增強CAR-T細胞攻擊癌細胞的效力，從而潛在地降低與CAR-T細胞治療相關的毒性。
11.NEJM：針對CAR-T細胞療法KYMRIAH的2期臨床試驗表明52%的瀰漫大B細胞淋巴瘤患者反應良好
doi:10.1056/NEJMoa1804980
在一項利用tisagenlecleucel（商品名為KYMRIAH，一種CAR-T細胞療法）開展 的II期臨床試驗中，一個國際研究小組評價了利用這種CAR-T細胞療法治療93名患有複發性或難治性DLBCL患者的療效和安全性。他們發現52%的患者對這種療法反應良好，其中的40%的人完全緩解，12%的人部分緩解。相關研究結果於2018年12月1日在線發表在New England Journal of Medicine期刊上，論文標題為“Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma”。
在這些93名患者中，在治療1年後，65%的患者沒有復發，包括79%的完全緩解者。在這項稱為JULIET或NCT02445248的臨床試驗中，患者中位無進展生存率尚未達標。在這次臨床試驗中，沒有人死於這種治療。
論文共同作者、美國芝加哥大學醫學院細胞治療項目主任、醫學教授Michael Bishop博士說，來自JULIET臨床試驗的更多的有希望的數據“導致美國食品藥品管理局（FDA）在2018年5月1日批准利用tisagenlecleucel用於治療DLBCL”，“我們當前的結果表明這是具有提供長期益處的潛力的一個積極的跡象。”
Bishop說，“總的來說，這是非常令人興奮的。在治療12個月後的癌症復發是非常少見的。我們的第一位患者，在2016年5月接受治療，已返回工作兩年半了。這項臨床試驗表明CAR-T細胞療法能夠提供較高的持久緩解率。”
12.Cell：抑制谷氨醯胺代謝可改善CAR-T細胞免疫療法的療效
doi:10.1016/j.cell.2018.10.001
美國範德堡大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事們之前已證實細胞燃料葡萄糖在促進炎症和清除病原體的T細胞的活化和功能中起著重要的作用。
在一項新的研究中，Rathmell團隊將他們的注意力轉向另一種主要的燃料：谷氨醯胺。他們證實谷氨醯胺會啟動一種代謝信號通路，這種通路促進一些T細胞發揮功能，並且抑制其他的T細胞發揮功能。相關研究結果於2018年11月1日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001。
這些研究人員原本期待抑制谷氨醯胺代謝就像阻斷葡萄糖代謝那樣阻止T細胞的活化和功能。他們使用一種藥物抑制谷氨醯胺代謝第一步中的谷氨醯胺酶（glutaminase）。他們還研究了谷氨醯胺酶編碼基因遭到靶向剔除的小鼠。他們吃驚地發現在這些小鼠中，某些T細胞---即那些介導抗病毒反應和抗癌反應的T細胞---在谷氨醯胺酶活性缺乏的情形下表現得更好。其他的參與炎性疾病和自身免疫疾病的T細胞表現得比較差。
Rathmell說，這些研究結果與之前的針對癌細胞中谷氨酰胺代謝的研究相吻合。Rathmell說，“這種抑制谷氨醯胺酶的化合物在某種腫瘤中有效，在其他腫瘤中不起作用。這項研究發現的結果是對T細胞也是這樣的：一些T細胞需要這種通路，一些T細胞不需要這種通路。如果我們阻斷這種通路，引發自身免疫反應的T細胞表現不佳，但是具有抗癌作用的T細胞表現得更好。”
這些研究人員在過敏性哮喘、炎症性腸病和慢性移植物抗宿主病的小鼠模型中證實了清除谷氨醯胺酶活性可阻止炎症和疾病產生。這種谷氨醯胺酶抑制劑具有顯著的安全性，有望改變用途用於潛在地治療一系列炎性疾病和自身免疫疾病。
為了研究抑制谷氨醯胺酶對介導抗癌反應的T細胞的影響，這些研究人員在接受CAR（嵌合抗原受體）T細胞（CAR-T細胞）免疫療法的小鼠模型中使用這種谷氨醯胺酶抑制劑。 CAR-T細胞是經過基因改造後特異性地識別癌細胞的T細胞，具有癌症殺傷能力。在這種小鼠模型中，他們發現接受這種谷氨醯胺酶抑制劑治療能夠增強CAR-T細胞的功能，但是這種增強的功能在一段時候後會丟失。較短地接觸這種谷氨醯胺酶抑制劑可改善CAR-T細胞的功能，而且CAR-T細胞能夠持續存在更長的時間。
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