靶向治療已經成為目前腫瘤治療的一大選擇，其中EGFR（表皮生長因子）基因突變的肺癌患者，通過服用靶向藥物TKI（酪氨酸激酶抑制劑），可以有效延長生存期，提高生活質量。常見的EGFR-TKI包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、埃克替尼（凱美納）、阿法替尼（吉泰瑞）、奧希替尼（泰瑞沙）等。
此類EGFR-TKI最常見的不良反應即為皮膚不良反應，包括痤瘡樣皮疹、皮膚乾燥、瘙癢、甲溝炎、毛髮異常等，最常見的為痤瘡樣皮疹和甲溝炎。
1.為什麼靶向治療會出現皮膚黏膜反應？
表皮生長因子EGFR，顧名思義，廣泛分佈於上皮細胞、膠質細胞、角質細胞等皮膚黏膜表面，而EGFR-TKI的作用機制就是抑制這些細胞的分化、增殖和存活，並抑制細胞的過早分化和調亡，引起組織破壞和炎症，出現皮膚不良反應。
2. 目前常見的EGFR藥物皮膚不良反應的發生率
肺癌靶向治療的基石，IPASS研究顯示[1]，在東亞地區使用吉非替尼的人群中，66.2％出現了皮疹，13.5％出現了甲溝炎；關於厄洛替尼的OPTIMAL研究顯示[2]，中國患者73％出現了皮疹，4％出現了甲溝炎；關於埃克替尼的CONVINCE研究顯示[3]，中國患者15.5%出現了皮疹。
第二代的EGFR-TKI阿法替尼 ，在亞洲更是顯示出了高達80.8％的皮疹發生率，和32.6％的甲溝炎發生率[4]。
第三代的奧希替尼全球的皮疹發生率為34%，甲溝炎發生率為22%[5]。
由此可見，肺癌靶向治療中，皮膚不良反應是一個不可忽視的問題。
圖 皮膚不良反應發生率
3.預防皮膚黏膜反應的方法
EGFR-TKI所致皮膚不良反應的類型和嚴重程度不僅與所用EGFR-TKI的種類和治療時間相關，也與患者自身因素相關，如吸菸、免疫力低下、遺傳因素（如K-ras突變）等相關[6]。
加重EGFR-TKI所致皮膚不良反應的因素有陽光暴曬、同期進行放射治療、皮膚保溼不充分、老年人、曾接受細胞毒藥物治療的患者等[7]。
因此，中國《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》建議[8]：
為預防皮疹，我們應該使用SPF≥30的防曬霜，適當使用潤膚露；
為預防甲溝炎，我們應該：保持手足的皮膚乾燥，少接觸肥皂水，多使用潤膚露避免指甲受傷、小心修剪指甲穿寬鬆、舒適的鞋子、確保穿鞋時腳部乾燥戴棉手套避免皮膚受到刺激。
在治療方面，國內外一致認為，對輕-中度不良反應，可採取綜合防治，而無需調整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；
對重度不良反應，應系統用藥對症改善症狀，必要時減量或暫停抗腫瘤靶向治療，待皮疹改善後調整治療方案。另外，可以確定EGFR-TKI相關性皮疹不具有傳染性。
具體來說，不同級別的皮膚不良反應，治療存在差異：
圖 皮膚不良反應分級
對於痤瘡樣皮疹
1級：外用2.5%氫化可的松霜劑及抗生素，可選擇的抗生素有：1%克林黴素凝膠，或硫酸新黴素，或1%的甲硝唑或根據經驗使用夫西地痠軟膏；評估2周，如病情無改善則按2級處理。
瘙癢：如果伴有瘙癢，可酌情使用抗過敏藥。注意撲爾敏、酮替芬、賽庚啶等因具有鎮靜嗜睡作用，更適用於有夜間瘙癢的患者。
2級：在1級的基礎上，加用他克莫司軟膏，口服多西環素或米諾環素。
瘙癢：可使用的抗組胺藥包括：左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明、羥嗪或非索非那定。
3級和4級：屬於較嚴重的反應，
需要及時就診，請醫生考慮酌情減用或停用靶向藥物，並制定進一步治療方案。
對於甲溝炎
1級 ：外用抗生素（克林黴素，夫西地酸，百多邦）及白醋浸泡（手浸泡含1：1白醋與水的混合液，每天15 min）。評估2周，如病情無改善則按2級處理。必要時還需外用強效的糖皮質激素和抗生素/抗真菌藥物。
2級：除1級治療外，需加用每日外用1次碘酊；評估2周，如病情無改善則按3級處理。
3級：屬於較嚴重的反應，需要及時就診，請醫生考慮酌情減用或停用靶向藥物，並制定進一步治療方案。
由於EGFR-TKI造成的皮疹或甲溝炎的原因特殊，部分常用藥物並不能起效。對於嚴重的皮膚不良反應，必須及時就診以免病情進展。
目前國內外的臨床觀察顯示，這些皮膚不良反應大多程度較輕，可以忍受。另外，有研究顯示，EGFR-TKI的療效反應和不良反應有類似的遺傳學基礎[9]，發生這些不良反應的患者療效更好[10]，這無疑讓我們更有信心。
參考文獻
[1] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 10.1056/NEJMoa0810699.
[2] Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239–246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X.
[3] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443–2450.
[4] Wu YL, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:213–222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
[5] Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017;376:629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
[6] Gutzmer R , Wollenberg A, Ugurel S, et al. Cutaneous side effects of new antitumor drugs: clinical features and management. Dtsch Arztebl Int, 2012, 109(8): 133-140. doi: 10.3238/arztebl.2012.0133.
[7] 周暉,王芳,唐旭華,曹光玲,章星琪.EGFRIs抗腫瘤靶向藥物相關皮膚不良反應及治療進展[J].皮膚性病診療學雜誌,2015,22(04):328-331.
[8] 胡潔,林麗珠,駱肖群,茅益民,周建英,張燕群.EGFR-TKI不良反應管理專家共識[J].中國肺癌雜誌,2019,22(02):57-81.
[9] Ruan Y, Jiang J, Guo L, et al. Genetic Association of Curative and Adverse Reactions to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chinese advanced Non-Small Cell Lung Cancer patients. Sci Rep. 2016;6:23368. Published 2016 Mar 18. doi:10.1038/srep23368
[10] Shah D. R., Shah R. R., Morganroth J. Tyrosine kinase inhibitors: Their on-target toxicities as potential indicators of efficacy. Drug Safety. 2013;36(6):413–426. doi: 10.1007/s40264-013-0050-x.
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