JAMA Psychiatry：抗抑鬱藥安全嗎？

抗抑鬱藥被用於治療精神病學中的許多疾病，包括情緒障礙、焦慮障礙、創傷後應激障礙、強迫症和飲食障礙。越來越多的證據表明，世界範圍內抗抑鬱藥物的使用在增加，然而，它們的安全性是目前最熱門的爭議之一。

隨機對照試驗(RCT)仍然是評估治療干預的有效性和可接受性的金標準，但觀察性研究可以通過提供大量不良健康結果的長期數據來補充RCT，這在RCT中是不可能獲得的(對於罕見事件尤其如此)。

到目前為止，已經發表了有關抗抑鬱藥安全性的觀察性研究的一些薈萃分析，Dragioti及其同事彙總了45項觀察性研究的薈萃分析結果，觀察了抗抑鬱藥的副作用，關注了抗抑鬱藥的潛在危害，結果發表於JAMAPsychiatry雜誌上。他們還量化了其發現的可信度(這是一個非常重要的問題，因為觀察性研究結果具有內在不確定性)。

方法

在這篇綜述中，作者試圖回答使用抗抑鬱藥是否與不良事件相關，以及這種關聯背後的證據的可信度。研究方案在PROSPERO上註冊(CRD42018103462)。

作者分析了發表的觀察性研究的薈萃分析數據，這些研究採用隊列或病例對照研究設計，評估了抗抑鬱藥的使用或暴露與不良健康結果之間的關係。他們根據樣本量、關聯強度和對偏倚的評估，將證據分為有說服力的、高度暗示性的、暗示性的、弱的或不顯著的。他們搜索了PubMed、Scopus和PsycINFO，從數據庫建立到2019年4月5日之間的相關文獻，沒有年齡、性別、人口和醫療狀況的限制。

根據證據綜合的高水平方法學，兩位獨立的審稿人記錄數據並評估納入的meta分析的質量。使用AMSTAR 2評估(一種用於評估系統評價的度量工具)。對於每個關聯，作者提取每個薈萃分析中包含的各個研究的效應量，並使用隨機效應模型重複薈萃分析來計算合併效應量和95%置信區間。用I2統計量評估異質性。調查了小型研究的效應偏倚，並將過度顯著性偏倚設置為P≤.10(該測試旨在評估已發表的薈萃分析是否包含虛假陽性結果)。對證據的可信度和敏感性分析也進行了評估。

結果

作者共審查了252篇全文文章(來自電子搜索確定的4471項研究)，最後包括45項薈萃分析(17.9%)，對應於695項研究，它們描述了120種關聯，包括來自1012個個體效應大小估算值的數據。

• 使用隨機效應模型，120個關聯中有74個(61.7%)在名義上有統計學意義。
• 52個關聯(43.4%)具有較大的異質性(I2> 50%)，而17個關聯(14.2%)具有較小的研究效應，9個關聯(7.5%)存在顯著性偏倚。
• 主要和敏感性分析均得出令人信服的證據，表明抗抑鬱藥的使用與以下有關：兒童和青少年自殺未遂或自殺完成的風險；懷孕前和懷孕期間抗抑鬱藥暴露與自閉症譜系障礙；早產；較低的Apgar分數。
• 在敏感性分析後，這些相關性均未得到有說服力的證據支持，該證據已根據適應症進行了調整。

這篇綜述確定了抗抑鬱藥與年輕人自殺、自閉症、早產和低Apgar評分之間的關聯，但是這些關聯在考慮了混雜因素之後就消失了。

結論

這項研究的結果表明，大多數與抗抑鬱藥物使用相關的公認的不良健康結果，可能沒有令人信服的證據支持，而適應症的混淆可能會改變少數與令人信服的證據相關的結果。

作者得出的結論是：抗抑鬱藥物的使用對精神疾病的治療似乎是安全的，但是需要更多針對潛在疾病的研究，以明確適應症和其他偏見的混雜程度。他們還補充說，從這篇綜述中沒有發現抗抑鬱藥物的絕對禁忌症。

所以說，這項新的綜合性觀察性研究表明，抗抑鬱藥物對大多數精神健康有問題的人是安全的。

優勢和侷限性

這項綜述是由一個由國際知名研究人員組成的團隊進行的。證據綜合如系統綜述和薈萃分析，為臨床研究轉化為決策提供了一個嚴謹和透明的知識庫，總括性綜述是對以前發表的系統綜述或薈萃分析的綜述。因此，它們代表了目前可用的證據合成的最高水平，並且在生物醫學文獻中越來越有影響力。但是，需要有關於如何進行全面審查的實用指南，以便對其進行嚴格評估。

全面審查需要考慮的10個關鍵點：

• 確保全面審查是真正需要的；
• 預先指定協議；
• 明確定義感興趣的變量；
• 估計共同效應的大小；
• 報告異質性和潛在的偏差；
• 對證據進行分層；
• 進行敏感性分析；
• 報告結果透明；
• 使用適當的軟件；
• 確認侷限性。

Dragioti等人的這篇新論文符合這些標準，但是對如何進行全面審查的真正理解相對有限。研究人員、臨床醫生和政策制定者應該利用這些關鍵點，特別是在精神病學以及更廣泛的醫學領域，為總括性綜述的規劃、實施和報告提供信息。

為了正確回答抗抑鬱藥是否安全的問題，需要考慮的一個重要組成部分是特定不良反應的個人負擔。為了獲得這些信息，我們需要讓有過抗抑鬱經歷的人參與進來，並收集他們的反饋。

超越觀察性數據

本綜述主要關注隊列研究和病例對照研究。考慮到這篇綜述的廣泛範圍(抗抑鬱藥在廣泛的臨床診斷中使用)，作者決定限制研究的類型是可以理解的。然而，我們認為關於副作用的最佳信息也應該包括來自隨機對照試驗的數據。如果我們想在個體患者水平上確定影響的具體預測因素，隨機化和觀察性數據都是重要的：應使用隨機化研究來評估影響因素，並使用觀察性數據來確定預後因素。

PETRUSHKA項目(結合個體選擇、風險和大數據對單相抑鬱患者進行個體化抗抑鬱治療)旨在分析從多個抗抑鬱臨床試驗中獲得的個體參與數據，以及關於抑鬱和抗抑鬱藥物的真實數據集。這種創新的方法可能提供相對有效性、可接受性和耐受性的更準確的干預措施，而且還可以提供“個體化”的預測，即對特定治療有反應和出現特定副作用的可能性。

要做到這一點，隊列研究和病例對照研究可能不是真實世界數據的最佳信息來源。我們需要大型數據集，這些數據集可以收集常規數據，並且可以相互鏈接。

對實踐的啟示

這篇綜述報告對實踐的主要影響之一是作者在摘要中所寫的內容：這項研究的結果表明，聲稱的與抗抑鬱藥相關的不良健康結果可能沒有強有力的證據支持，而且可能因適應症混淆而被誇大；目前沒有令人信服的證據支持使用抗抑鬱藥物的絕對禁忌症。

這只是一個起點，並不是關於抗抑鬱藥耐受性的整個臨床問題的最終答案。我們需要將抗抑鬱藥物治療個性化，利用現有的最佳證據(觀察性、隨機化和真實世界的數據)來指導臨床醫生、患者和護理人員的決策；並把這些信息納入到他們對特定不良事件的偏好和理解中。

為此，我們需要行業和學術界實質性合作，從現有的研究和數據庫中獲取患者的個人數據。我們在其他醫學領域的同事已經這樣做了。留給我們的時間已經不多了，是時候繼續前進了，我們需要快速行動。否則，我們將錯過改善國家衛生系統中所有患者預後的獨特機會，這是我們作為臨床醫生和研究人員的最終和最重要的目標。