原創 醫學新視點 醫學新視點 1月21日
健康人體中，微生物細胞的數量大約是人類細胞數量的10倍。已經有大量研究探索了微生物與疾病的關聯。
將微生物組作為改善人類健康的治療手段，是研究期待解決的問題之一。這方面取得了哪些初步成功，有哪些現存挑戰？美國國立衛生研究院（NIH）3位專家近期在《美國醫學會雜誌》（JAMA）發表的觀點文章對此進行了盤點。
糞便微生物組移植（FMT）
相關研究表明，正常的人類相關微生物有望緩解甚至治癒疾病。
2013年，《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項單中心試驗，43例艱難梭菌反覆感染患者被隨機分組，口服萬古黴素後通過十二指腸輸注供體糞便，或僅口服萬古黴素，或僅萬古黴素腸灌洗。結果，由於糞便微生物組移植更為有效，治癒率高達81%，試驗被提前終止。當時，另兩組中的艱難梭菌感染緩解率分別只有31%和23%。
進一步的研究表明，糞便微生物組移植可用於治療艱難梭菌感染，但臨床有效性背後的機制還未得到充分解答，例如，供體菌株可以穩定地定植於腸道嗎？對糞便微生物組成分的複雜多樣化有什麼要求？考慮到與糞便微生物組移植相關的嚴重感染或多藥耐藥細菌的傳播可能，目前還需要進行更多機制研究，以瞭解不同受體的反應差異和足夠安全的治療措施。
炎症性腸病也是糞便微生物組移植正在探索的疾病領域。2019年發表於《美國醫學會雜誌》的一項多中心試驗中，73例輕中度潰瘍性結腸炎患者隨機接受供體或自體糞便微生物組，數據顯示供體移植效果優於自體移植，然而，卻沒有優於標準的全身免疫抑制治療。這同樣提示，我們還需更深入瞭解，微生物組在炎症性腸病發病中扮演的角色，包括根據微生物組特徵對疾病進行分層分析。
微生物組的組成可能是干預關鍵
文章指出，微生物組中不同細菌的數量和百分比，可能是干預措施可行與否的關鍵因素。例如，微生物組複雜性較低的疾病，無論是固有的還是抗生素誘導的，都可能更容易恢復健康。
比如，相較於腸道，陰道微生物組相對沒那麼複雜。細菌性陰道炎的特點之一，就是厭氧菌種多於乳酸桿菌，這種失衡與疾病復發、抗生素治療失敗有關。2019年發表的一項初步試驗中，通過陰道微生物組移植，慢性細菌性陰道炎患者能夠獲得長期緩解，當然，其中的機制也有待深入闡明。
新生兒腸道微生物組的複雜程度也沒那麼高。2017年印度農村地區覆蓋4500多名新生兒的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，單一菌株（植物乳酸桿菌）的微生物干預有效將新生兒敗血症和死亡風險降低40%。對於這項試驗，至關重要的一個成功要素是，事前進行了大量研究以選擇能夠在同一人群的嬰兒腸道內定植的特定益生菌菌株。當然，這也與當地的地理位置、營養、社會經濟狀況和普遍的健康問題有關，因此，
不能將益生菌有益的發現推廣到所有新生兒。
飲食對微生物組和疾病發展的影響
在肥胖、2型糖尿病等疾病中，飲食和腸道菌群的作用也讓不少研究人員感興趣。2015年《細胞》曾發表一項研究，對800人的持續監測顯示，餐後血糖反應的個體差異受到多項因素的影響，包括生化指標、飲食習慣、體力活動和微生物組等。
2019年《科學》上一項對近350名孟加拉國嚴重急性營養不良兒童的研究中，標準營養補充治療雖然改善了營養不良，但沒有改善長期發育後遺症。進一步分析表明，特定腸道細菌種類與生長生物標誌物有關，隨後在各種膳食補充劑中找到了1種組合的蛋白質組學與健康兒童的特徵更為相似。
這些研究支持了有益飲食有潛力調節微生物組，並提示有必要進行更多研究闡明飲食、微生物組和人體相互作用的複雜性。
《科學》近日最新發表的一篇觀點文章更是指出了更多證據：
許多通常屬於“非傳染性”的疾病，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病，也有可能通過微生物在人與人之間傳播。（詳見今日第3條報道）
微生物組與藥物療效
2019年3月，MD安德森癌症中心和帕克癌症免疫療法研究所合作，報告了第一項關於飲食、微生物組和免疫療法效果三者關聯的研究。他們發現，在黑色素瘤患者中，如果患者同時服用益生菌補充劑，對免疫療法有反應的幾率會降低70%。這提示，益生菌可能會通過影響腸道中的菌群平衡而干擾免疫反應。
帕金森患者的治療是另一個典型的例子。在帕金森病中，隨著製造多巴胺的神經元死亡，患者會由於缺乏多巴胺，出現四肢顫抖等症狀。患者服用的左旋多巴非常容易在腸道中提前發生“脫羧”反應，變成多巴胺，從而無法穿透血腦屏障、彌補大腦中的多巴胺不足。因此，長久以來，患者在服藥同時還必須接受脫羧酶抑制劑，不讓左旋多巴在腸道里變成多巴胺。但即便如此，不同患者對左旋多巴的反應仍然不盡相同。
2019年《科學》刊登的一項重磅發現找到了罪魁禍首：左旋多巴竟然會被腸道菌群給消化掉！在腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus ）中，有著大量酪氨酸脫羧酶的存在。其中，糞腸球菌（E. faecalis）體內的酶能有效地“吃光”左旋多巴。隨後新合成的多巴胺，還是另一種腸道菌群的“美食”。這項研究中，他們還篩選出了一種小分子，希望用它“堵上”腸道菌群的嘴。
2017年發表於《科學》的另一項研究則揭示了陰道微生物組對女性使用替諾福韋預防HIV感染的有效性的潛在影響。與陰道菌群正常（以乳酸桿菌為主）的女性相比，細菌性陰道炎的女性用藥後的預防效果只有1/3。體外試驗顯示，造成感染的細菌在陰道內會代謝替諾福韋，從而使藥物失去活性。
這些研究都例證了微生物組與藥物療效的關聯，人類與體內菌群之間形成了一個極為複雜的共生體，臨床應用和研究中，需要更多投入來理解微生物組的作用。
成功案例的共同線索
JAMA文章指出，多項微生物組研究提示了一些臨床實用的共性線索：
1. 微生物組的組成複雜程度。單一病原體主導的感染狀態，或微生物組的組成相對不復雜的宿主部位。
2. 細菌菌株的分析。微生物組移植治療中，經常需要從供體中重複移植，對菌株的選擇可能是潛在原因。
3. 疾病狀態至關重要。在採用微生物組干預措施來治療炎症或慢性病等疾病之前，研究人員需要更好地瞭解微生物組在疾病的發生、維持和進展中的作用。只有夯實基礎機理研究，才能進行微生物組干預的大型臨床試驗，最終實現精準醫學的目標。
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[5] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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