格林-巴利綜合徵（GBS）是一種罕見的但可能致命的免疫介導性周圍神經和神經根疾病 ，常因感染所致。GBS的臨床表現和病程不一，給診斷和管理帶來挑戰。但目前尚無國際臨床指南，有學者基於當前文獻和專家共識，制定了GBS診斷和管理指南，以十步走的方法供臨床實踐使用。
GBS診斷和管理的十步法
01 何時懷疑GBS？
1. 典型臨床表現
當出現雙腿或雙臂快速進展性無力而無明顯中樞神經系統受累的表現或其他明顯原因時，需考慮GBS。GBS典型的感覺運動表現為遠端感覺異常或感覺喪失，伴有或繼發腿部開始並發展到手臂和頭顱肌肉的無力。大多數患者在就診時或疾病高峰時腱反射降低或消失。自主神經異常很常見，包括血壓或心率不穩、瞳孔異常以及腸/膀胱功能障礙。疼痛也很常見，可為肌肉、神經根性或神經性痛。疾病發作常為急性或亞急性，患者通常在2周內達到最大功能障礙。在發病後24h內或4周後達到最大功能障礙的患者，應考慮其他診斷。GBS一般為單相病程，儘管少數患者發生治療相關波動和復發。
2. 非典型臨床表現
GBS也可以非典型方式出現。無力和感覺體徵儘管總是雙側性，但可能為非對稱性，或者以近端/遠端為主，並且可從腿、手臂或同時在所有四肢開始。此外，嚴重和瀰漫性疼痛或孤立性顱神經功能障礙可先於無力發作。尤其是年幼（<6歲）的兒童可能表現出非特異性或非典型臨床特徵，如定位模糊的疼痛、難以負重、易怒、腦膜炎或步態不穩。如果未能將這些體徵識別為GBS的早期表現，可能會延誤診斷。在少數具有非典型GBS的患者中，尤其是僅具有運動體徵（純運動變異）和在電生理檢查中為急性運動軸索性神經病（AMAN）亞型的患者，在整個病程中可能會觀察到正常的反射或反射活躍。
3. 變異類型
GBS的變異類型有：無感覺體徵的無力（純運動變異）；肌無力僅限於顱神經（雙側性面神經麻痺伴感覺異常）、上肢（咽-頸-臂肌無力）或下肢（截癱型變異）；MillerFisher綜合徵（MFS）包括眼肌麻痺、反射消失和共濟失調（圖1和表1）。總的來說，GBS變異很少為“單純性”，並且經常與經典綜合症有部分重疊或顯示其他變異形式的典型特徵。
圖1 格林-巴利綜合徵（GBS）不同臨床變異的症狀模式。 症狀可能為純運動、純感覺（罕見）或運動和感覺的組合。共濟失調可見於Miller Fisher綜合徵患者，而Bickerstaff腦幹腦炎患者可同時出現意識下降和共濟失調。儘管雙側面神經麻痺伴感覺異常、單純感覺變異和Miller Fisher綜合徵已包括在GBS疾病譜中，但它們不符合GBS的診斷標準。
表1 GBS不同臨床變異類型的發生率和臨床表現
除了上面列出的變異之外，GBS譜還包含純感覺共濟失調、Bickerstaff腦幹腦炎（BBE）和純感覺變異，因為它們與GBS具有相同的臨床或病理生理學特徵。但由於這些臨床變異類型不符合GBS的診斷標準（表2），因此尚存爭論。除了運動症狀和體徵以外，純感覺變異還具有經典GBS感覺運動形式的臨床特徵。單純的感覺性共濟失調和MFS具有重疊的臨床特徵，BBE患者通常表現出類似於MFS的症狀，並隨後出現腦幹功能障礙的體徵，包括意識障礙和錐體束徵。與MFS患者相似，感覺性共濟失調或BBE患者血清中可能出現針對GQ1b或其他神經節苷脂的IgG抗體。然而，是否單純的感覺型GBS、單純的感覺共濟失調和BBE是GBS的變異，還是MFS的不完整形式尚存爭議，當懷疑這些變異時需仔細進行相關檢查（表2）。
表2 NINDS及修改的GBS診斷標準
4. 前驅事件
約有2/3的GBS患者在該病發作前6周內有感染症狀。這些感染可能會觸發導致GBS的免疫反應。已有研究顯示目前有6種病原體與GBS相關：空腸彎曲菌、鉅細胞病毒、戊型肝炎病毒、肺炎支原體、EB病毒和寨卡病毒。另有研究認為，其他病原體也與GBS相關，但尚不清楚它們在GBS發病機理中的作用。但不存在前驅疾病並不能排除GBS的診斷，因為推定的感染或其他免疫刺激可能為亞臨床性。
1976年首次報道疫苗與GBS相關，當時在接受“豬流感”疫苗的美國非軍事人員中發現GBS風險增加了7.3倍。此後多種疫苗報道與GBS存在關聯，但只有兩項進一步的研究表明GBS與流感疫苗之間存在聯繫。這些研究表明，每增加一百萬次接種，GBS病例將增加約一例。
免疫生物製劑（如腫瘤壞死因子拮抗劑、免疫檢查點抑制劑或I型干擾素）與GBS已有相關性。其他事件，包括手術和惡性腫瘤，在時間上與GBS有關，但缺乏明確的生物學及流行病學證據。
02 如何診斷GBS？
在缺乏足夠敏感性和特異性生物標記物的情況下，GBS的診斷主要基於臨床病史和檢查，以及輔助檢查（如CSF檢查和電生理檢查）的支持。美國國立神經系統疾病和中風研究所（NINDS）於1978年（1990年修訂）（表2）和2011年的Brighton Collaboration制定的GBS診斷標準可供參考。NINDS標準更適合臨床醫生，因為它們展現了典型和非典型GBS的臨床特徵，而Brighton Collaboration標準可以幫助臨床醫生對典型GBS或MFS進行鑑別。當懷疑GBS時，還必須牢記各種鑑別診斷，某些症狀應引起其他診斷的懷疑。接下來將詳細介紹輔助檢查在確認GBS診斷中的作用。
1. 實驗室檢查
實驗室檢查一般根據鑑別診斷需要而進行，但一般而言，所有懷疑GBS的患者均應進行全血細胞計數以及血糖、電解質、腎功能和肝酶的檢查。這些結果可用於排除急性弛緩性麻痺的其他原因，如感染、代謝或電解質功能障礙。為了排除其他疾病，可行進一步特定檢查。對先驅感染的檢測通常不會有助於GBS的診斷，但可以在傳染病暴發期間提供重要的流行病學信息。檢測抗神經節苷脂抗體血清水平的診斷價值有限，陽性可能對診斷有所幫助，尤其是在診斷不確定時；但陰性並不排除GBS。在高達90％的MFS患者中可檢出抗GQ1b抗體，因此抗GQ1b抗體對MFS的診斷價值大於經典GBS或其他變異類型。如果懷疑存在GBS，建議不要等待抗體檢測結果即可開始治療。
2. 腦脊液檢查
腦脊液檢查主要用於排除GBS以外的其他無力原因，應在對患者進行初次評估時進行。GBS的經典表現是CSF蛋白水平升高和CSF細胞計數正常（稱為蛋白-細胞分離）。然而，在發病後第1周，30％-50％的患者CSF蛋白水平可正常，而在第2周10％-30％的患者可正常。因此，CSF蛋白水平正常並不排除GBS。明顯的細胞增多（> 50個細胞/μl）提示存在其他病變，如軟腦膜惡性腫瘤或脊髓、神經根的感染性或炎性疾病。輕度細胞增多症（10-50個細胞/μl）儘管可見於GBS，但仍應促使臨床醫生考慮其他診斷，如多發性神經根炎的感染原因。
3. 電生理檢查
診斷GBS不需要電生理檢查。但建議儘可能進行這些檢查，因為它們有助於支持診斷，尤其是對於非典型表現的患者。通常GBS患者的電生理檢查會發現感覺運動性多神經根神經病或多發性神經病，表現為傳導速度降低、感覺和運動誘發幅度降低、時間分散異常和/或部分運動傳導阻滯。GBS的典型特徵是“腓腸神經豁免”，其中腓腸感覺神經動作電位正常，而正中神經和尺神經感覺神經動作電位異常甚至消失。但在
疾病早期（症狀發作1周內）或最初表現為近端無力、病情較輕、進展緩慢或臨床變異的患者中，電生理檢查結果可為正常。在這些患者中，2-3周後複查電生理可能會有所幫助。對於MFS患者，電生理檢查結果通常為正常，或僅顯示感覺神經動作電位幅度降低。此外，電生理檢查還可區分經典GBS的三種亞型：急性炎症性脫髓鞘性多發性神經病（AIDP）、急性運動軸索性神經病（AMAN）和急性運動感覺軸索性神經病（AMSAN）。4. 影像學
MRI不是GBS常規診斷評估的一部分，但可能會有所幫助，特別是對於排除鑑別診斷。神經根增強是GBS一種非特異性但較敏感的特徵，可以支持GBS的診斷，尤其是對於臨床和電生理評估均存在困難的幼兒。另一種對GBS診斷有潛在價值的工具是對周圍神經進行超聲檢查，有研究顯示在疾病早期，頸神經根會增大，提示脊髓根部炎症作為早期病理機制的重要性。因此，儘管需要進一步的驗證，但該技術可能有助於在疾病早期對GBS進行診斷。
03 何時進入ICU？
需要進入重症監護病房（ICU）的原因包括：呼吸窘迫加重，即將出現呼吸功能不全（定義為呼吸窘迫的臨床體徵，包括休息或談話時的呼吸困難、單次呼吸無法數到15、使用輔助呼吸肌、呼吸或心率增加、肺活量<15– 20ml / kg或<1L、動脈血氣或脈搏血氧飽和度異常）；嚴重的自主性心血管功能異常（如心律不齊或血壓明顯變化）；嚴重的吞嚥功能障礙或咳嗽反射減弱；以及肌無力迅速發展。
由於入院第1周內有22％的GBS患者需要機械通氣，因此必須儘早確定存在呼吸衰竭風險的患者。為此，可使用Erasmus GBS呼吸功能不全評分（EGRIS）量表，進行評估1周內需要通氣的可能性（1–90％）（表3）。機械通氣時間延長的危險因素包括：插管後1周無法將手臂從床上抬起，以及電生理檢查可見軸突亞型或難於刺激的神經。有這些危險因素的患者應考慮早期氣管切開術。
表3 Erasmus GBS呼吸功能不全評分
如果患者無法獨立行走10m，則應開始免疫調節治療。對於仍可獨立行走的患者，證據有限，但應考慮治療，特別是如果這些患者出現快速進展的無力或其他嚴重症狀，如植物神經功能障礙、延髓衰竭或呼吸功能不全。臨床試驗表明，在無力發作後2周內開始靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和在4周內開始進行血漿置換可使患者獲益。在這些時間段之外，缺乏有效性的證據。
IVIg（每天0.4μg/kg體重，連續5天）和血漿交換（200-250ml血漿/ kg體重，分五個療程）對GBS均有效，且療效相當。IVIg和血漿置換的不良事件風險相當，儘管早期研究表明血漿置換比IVIg中止的可能性更大。由於與血漿置換相比，IVIg的給藥更容易，並且使用範圍更廣，因此通常是首選治療方法。除了IVIg和血漿置換，沒有其他方法或藥物被證明可有效治療GBS。儘管預計皮質類固醇對減少炎症和GBS的疾病進展有益，但八項關於皮質類固醇對GBS療效的隨機對照試驗未顯示出明顯的益處，口服皮質類固醇治療甚至顯示出負作用。此外，血漿置換後給予IVIg並沒有比單獨使用任何一種治療更有效。在IVIg治療的患者中，尚無足夠的證據證明靜脈注射甲基潑尼松龍的附加治療效果。在資源有限的臨床環境中，小體積血漿置換可能是傳統血漿置換的一種經濟且相對安全的替代方法，但是在進一步的試驗中確定其有效性之前，不建議將該方法普遍使用。
患有持續感染的GBS患者可以考慮採用抗微生物或抗病毒治療；但先前的感染通常在無力發作之前就已緩解。
（1）GBS變異
單純MFS患者往往病程相對較輕，大多數患者在6個月內無需治療即可完全康復。因此，通常不建議對患者給予治療，但應密切監測患者，因為其可能會出現肢體無力、延髓或面神經麻痺或呼吸衰竭。BBE病程的嚴重性證明可使用IVIg或血漿置換，儘管證據有限。對於其他臨床變異類型，目前尚無相關報道，但許多專家建議IVIg或血漿置換。
（2）孕婦
在懷孕期間，IVIg和血漿置換均非禁忌。但由於血漿置換需要更多的考慮和監測，因此IVIg可能是首選。
（3）兒童
兒童的治療跟成人差不多。有關兒童血漿置換和IVIg的證據有限。但是，由於血漿置換隻在有使用經驗的中心提供，並且似乎比IVIg更可能產生不適感和併發症，因此IVIg通常是兒童GBS的一線治療。儘管一些兒科中心建議2g/kg（體重）的IVIg 2天方案，而不是5天成人標準給藥方案，但一項研究表明2天方案的治療相關波動發生率更高。
06 疾病進展的監測
對於GBS患者需要定期評估以監測疾病的進展和併發症的發生。首先，建議常規測量呼吸功能，因為並非所有呼吸功能不全的患者都會有呼吸困難的臨床症狀。這些呼吸功能的測量包括輔助呼吸肌的使用、一次呼吸的計數（一次呼吸計數≤19表示需要機械通氣）、肺活量以及最大吸氣和呼氣壓力。臨床醫生應考慮使用“20/30/40規則”，如果肺活量<20ml / kg、最大吸氣壓力<30cmH2O或最大呼氣壓力<40cmH2O，則認為患者有呼吸衰竭的風險。其次，應使用醫學研究理事會分級量表或類似量表來評估頸部、手臂和腿部肌肉力量，並應根據GBS殘疾量表評估功能障礙。第三，應監測患者的吞嚥和咳嗽困難。最後，應該通過心電圖和監測心率、血壓以及腸/膀胱功能來評估自主神經功能障礙。
監測的性質和頻率取決於病情惡化的速度、是否存在自主神經功能障礙、疾病的階段以及醫療機構。應對每位患者進行仔細評估。GBS患者中多達2/3的死亡發生在恢復階段，主要因心血管和呼吸功能障礙所致。因此，建議臨床醫生在此階段保持警惕，並監測潛在的心律不齊、血壓變化、呼吸窘迫。對於剛離開ICU的患者和有心血管危險因素的患者，這種監測尤為重要。
07 早期併發症的管理
GBS的併發症可導致嚴重的殘疾和死亡。其中一些併發症包括壓力性潰瘍、醫院獲得性感染（如肺炎或泌尿道感染）和深靜脈血栓形成。其他併發症是GBS所特有，如延髓性麻痺患者無法安全吞嚥；面癱患者的角膜潰瘍；肢體無力患者的肢體攣縮、骨化和壓力性麻痺。GBS患者也經常出現疼痛、幻覺、焦慮和抑鬱，護理人員應特別詢問患者是否存在這些症狀。
08 臨床進展的管理
1. 療效不佳
約40％接受標準劑量血漿置換或IVIg治療的患者在治療後的最初4周無改善。這種疾病的進展並不意味著治療無效。因為如果沒有治療，進展可能會更壞。臨床醫生可以考慮重複治療或改用其他治療方法，但目前尚無證據表明該方法可改善預後。一項觀察第二次IVIg劑量效果的臨床試驗正在進行。
在6-10％的GBS患者中觀察到治療相關的波動（TRF），定義為初始治療引起的臨床改善或穩定後2個月內發生的疾病進展。TRF應與對治療無任何反應的臨床進展相鑑別。一般認為TRF提示當疾病的炎症階段仍在進行時，治療效果會抵消。因此，顯示TRF的GBS患者可能會從進一步的治療中受益，重複IVIg或血漿置換是常見做法。
3. CIPD
在約5％的GBS患者中，反覆的臨床復發表明疾病過程慢性化，可診斷為CIDP急性發作。CIDP急性發作通常表現為三個或更多TRF，或者在疾病發作後出現臨床惡化≥8周。
09 預後
大多數GBS患者，即使是在疾病高峰出現四肢癱瘓或需要長時間機械通氣，也可很大程度地康復，尤其是發病後的第1年。大約80％的GBS患者在發病後6個月恢復獨立行走能力。可以使用改良的Erasmus GBS結局評分（mEGOS）計算個別患者恢復步行能力的可能性。
儘管GBS患者的總體預後較好，但仍有3％-10％的病例死亡，最常見的原因是心血管和呼吸系統併發症，在急性和恢復期均可發生。死亡的危險因素包括高齡和發病時的嚴重程度。長期殘留的不適也很常見，可能包括神經性疼痛、無力和疲勞。
GBS的復發很少見，見於2–5％的患者。儘管GBS並不是疫苗的嚴格禁忌症，但許多疫苗都帶有關於GBS的警告。因此，在接種疫苗時需權衡利弊。
10 康復計劃
GBS患者可能會遇到一系列長期的後遺症問題，包括運動和感覺功能恢復不全、疲勞、疼痛和心理疾病。
1. 機體功能
與康復專家、理療師和職業治療師安排康復計劃是邁向康復的關鍵一步。康復計劃應旨在康復的早期階段減少殘疾，隨後將運動和感覺功能以及身體狀況恢復到疾病前水平。GBS患者的運動計劃包括全關節運動、固定自行車運動以及步行和力量訓練。但是，必須監控運動強度，因為過度勞累會導致疲勞。
2. 疲勞
與殘餘運動功能障礙無關的疲勞見於60％-80％的GBS患者，並且通常是最致殘的主述之一。在斷定患者的疲勞是GBS的後遺症之前，應考慮其他原因。與身體機能的恢復一樣，分級的有監督的鍛鍊計劃已顯示出對減輕疲勞的作用。
3. 疼痛
至少1/3的GBS患者在疾病發作後1年出現嚴重疼痛，並且可持續超過10年。GBS的慢性疼痛表現為下背部和四肢肌肉疼痛、痛性感覺異常、關節痛和神經根疼痛。管理策略包括鼓勵活動和服用治療神經性或傷害性疼痛的藥物。
4. 心理問題
通常在先前健康的個體中，身體機能的迅速喪失可能引起焦慮和/或抑鬱。早期識別和處理心理問題對GBS患者很重要。
小結
隨著GBS研究領域的發展，正在進行的研究旨在改善診斷、治療和預後模型，該指南將需要定期更新。關於治療，補體抑制劑、IgG裂解酶和IVIg第二療程的功效正在研究。對於如何測量和預測GBS患者的長期預後知之甚少，需要對已知預後模型（如mEGOS和EGRIS）進行驗證研究以及對新的預後措施進行研究。
原文索引：LeonhardSE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, van DoornPA, Dourado ME, Hughes RAC, Islam B, Kusunoki S, Pardo CA, Reisin R, Sejvar JJ,Shahrizaila N, Soares C, Umapathi T, Wang Y, Yiu EM, Willison HJ, Jacobs BC.Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps. Nat RevNeurol. 2019 Nov;15(11):671-683.
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