近日，Cell Reports 發表了 MDI 生物實驗室、加州巴克衰老研究所和中國南京大學合作的一篇抗衰老研究，通過在秀麗隱杆線蟲模型上同時遺傳改變胰島素 / 胰島素樣（IIS）信號通路和 mTOR 信號通路，發現能夠將線蟲壽命延長 500%！

在以往的研究中已經證明，IIS 信號通路的改變可使動物模型壽命增加 100%，而 TOR 信號通路的改變可使動物模型壽命增加 30%，因此理論上來看，同時改變兩種信號通路的協同效應可將壽命延長 130%，但是實驗結果卻是 500%。

研究人員表示，抗衰老信號通路協同效應的發現及其機制的揭示，為更有效的抗衰老療法打開了大門。這種協同作用可能也解釋了為什麼科學家們一直未能找到一種基因，能夠使一些人在死前不久免於與年齡有關的重大疾病，並能活到非常高齡。

“協同效應的發現可能導致聯合治療的使用，就像聯合療法被用來治療癌症和艾滋病一樣，每一種療法都影響不同的途徑，但都在延長健康的人類壽命。”巴克研究所的 Pankaj Kapahi 說。

MDI 生物實驗室 Jarod A. Rollins 也表示，“這種協同擴展真的很瘋狂，效果不是一加一等於二，而是一加一等於五。我們的發現表明，自然界中沒有任何東西是存在於真空中的（諺語，表示自然界中萬物生命力的強大），為了開發最有效的抗衰老療法，我們必須著眼於長壽網絡，而不是單個途徑。”

衰老研究的新時代

衰老，廣義上定義為影響大多數生物體隨時間變化的功能衰退，在歷史上一直吸引著人類的好奇心和豐富的想象力。

從 1983 年首個長壽秀麗隱杆線蟲菌株的獲得算起，衰老研究的新時代還不到 40 年的時間。隨著對生命和疾病的分子和細胞層面認知的不斷擴展，衰老受到了科學界前所未有的審視。

與動物實驗中通常使用小白鼠不同，秀麗隱杆線蟲是一種更受歡迎的衰老研究模型，不僅是因為它具有很多與人類相同的基因，更重要的是這些線蟲的短壽命只有三到四個星期，這使得科學家能夠快速評估遺傳和環境影響的干預措施，對於延長健康壽命的影響。

圖 | Jarod A. Rollins（MDI Biological Laboratory）

近年來，衰老研究取得了前所未有的進展，特別是發現衰老的速度至少在一定程度上是由保存在進化過程中的遺傳途徑和生化過程控制的。mTOR 信號通路和 IIS 信號通路，就是可延長模式動物壽命的經典通路。

多項基礎實驗研究表明，通過抑制衰老經典通路中 mTOR、IIS 信號，可有效延長模式動物壽命，基於此的各種抑制劑干預，也在更多進一步實驗中證明能夠延緩或治療某些老年疾病。

mTOR 與 IIS 信號通路

mTOR 是合成代謝（構建新蛋白和組織過程）的主要調節因子，在任何時候，新陳代謝的過程，就是分解舊的部分 (分解代謝) 和生成新的部分（合成代謝）。而雷帕黴素的機制靶點，就是由 mTORC1 和 mTORC2 蛋白複合物構成。

mTOR 活性降低可延長模型生物（如蠕蟲、酵母、蒼蠅和小鼠）的壽命，而且研究發現老年小鼠下丘腦的 mTOR 活動增加，容易促進老年肥胖。而雷帕黴素作為 mTOR 抑制劑，可以改善這些效應。

雷帕黴素原本被發現為是一種低毒性的抗真菌藥物，後來發現其具有免疫抑制作用，而在 1999 年作為器官移植抗排斥藥物上市。

2009 年，傑克遜實驗室 David E. Harrison 首次發現，持續或間歇給藥 mTOR 抑制劑雷帕黴素可以延長中年小鼠的壽命。這種使用化學藥劑進行自噬干預的發現，引起了科學家們極大的興趣。

之後，美國密歇根大學病理與老年病學中心 Richard A. Miller 等人發現雷帕黴素不僅可延長小鼠的壽命，而且能夠延緩與衰老相關的多種變化。

2014 年，來自制藥巨頭諾華的科學家發現，小劑量的雷帕黴素衍生物（Everolimus）能夠使老年人對流感疫苗的免疫反應提高 20%。從免疫力的恢復而言，這樣的研究結果可能證明 “Everolimus” 有一定程度減緩衰老的作用並延長人類壽命。

其它相關研究也證明，隨著劑量的增加，雷帕黴素可將小鼠壽命延長高達 30%。除此之外，雷帕黴素相繼還被證明能夠減緩小鼠肌腱的硬化速度、肝臟功能的退化速度、機體神經損傷，延緩與年齡相關疾病的發生，如癌症、阿爾茨海默症，以及保持幹細胞功能等。

不久前，德雷克塞爾大學醫學院生物化學系副教授 Christian Sell 和 Christina Lee Chung 博士還在美國抗衰老協會（AGE）的官方雜誌《老年科學》發表一篇題目為《雷帕黴素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標誌物：一項探索性、前瞻性、隨機試驗》的論文，研究表明，在持續塗用雷帕黴素 8 個月後，受試者手部皮膚表面更光滑，鬆弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少。

與 mTOR 一樣，IIS 信號通路也是調節新陳代謝和影響衰老的主要通路。胰島素樣生長因子 IGF-1 像胰島素一樣，也參與葡萄糖感應，是 IIS 信號通路的一部分。有證據表明，當 IGF-1 活性很高時，會造成傷害，高水平的 IGF-1 與某些類型癌症的風險增加有關。

而 IIS 信號通路的減弱可以提高几種生物模型的壽命。此外，轉錄因子 FOXO(一種影響 RNA 生成的蛋白質)通過減弱 IIS 信號延長了蠕蟲和果蠅的壽命。

圖 | 非自主線粒體應激反應的翻譯調控促進長壽（來源：Cell）

因為這些信號通路是“保守的”，也就是說它們通過進化也傳遞給了人類，所以一直是科學家們深入研究的對象。在最新的研究中，研究人員就是利用這兩個影響秀麗隱杆線蟲衰老的主要信號通路。

“儘管在秀麗隱杆線蟲身上發現了控制衰老的細胞通路，但這些通路是如何相互作用的還不清楚。”MDI 生物實驗室主席 Hermann Haller 說，“通過揭示這些信號通路的相互作用特徵，科學家正在為急需的治療方法鋪平道路，以便為迅速老齡化的人口延長健康壽命。”

目前，一些通過改變這些信號通路延長健康壽命的藥物也已經在研發中。

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