本文導讀：

1、只有初步的藥物篩選結果就宣稱要進入臨床應用是極不負責的行為；

2、藥物自篩選到進入臨床還要經過細胞實驗、動物試驗、劑量研究等諸多關卡；

3、目前很多篩選出來的藥物要麼缺乏實際抑制病毒的數據，要麼抑制病毒所需濃度極高，成藥可能性極低；

4、醫藥研發離不開嚴謹求實的態度，我們需要的是經得起多方驗證的真藥，不是幾十上百個無效藥；

現在號稱可以抗擊新型冠狀病毒的藥物層出不窮，不少還出自一些大名鼎鼎的科研機構。但看具體數據，大部分平心而論有點乏善可陳。實在不明白為什麼一些研究人員還要急忙往病人身上推。個人認為，綜合數據，目前值得去做臨床試驗，檢測有效性的新型冠狀病毒藥物還真只有吉列德公司的瑞德西韋，剩下的只好潑點冷水。

（1）不要拿一點初步實驗數據就誇誇其談

有些研究組做新型冠狀病毒的藥物篩查，其實只是初步實驗結果，還沒深入論證，就宣佈“這藥接近臨床應用了”，聽了多少讓人有些尷尬。

比如上海藥物所和上海科技大學高調發布的30種可能對冠狀病毒有效的藥物。動作之快確實讓人佩服，但我們要看他們具體做了什麼：“...快速表達了2019-nCoV水解酶（Mpro）並獲得了高分辨率晶體結構。

編者注：該結構近期由上海科技大學免疫化學研究所饒子和/楊海濤團隊解析（PDB ID: 6LU7），並被PDB蛋白質結構數據庫（Protein Data Bank, PDB）選為2020年2月的本月明星分子（February Molecule of the Month）。作為目前唯一已解析的2019-新型冠狀病毒的蛋白結構，3CL水解酶（Mpro）結構數據的及時公開，將推進對於新型冠狀病毒這一新發現人類病原體的研究及藥物發現，有助於科研人員及臨床醫生應對新型冠狀病毒的疫情。

2019-新型冠狀病毒3CL水解酶 Mpro晶體結構，來源：上海科技大學

在此基礎上，聯合小組綜合利用虛擬篩選和酶學測試相結合的策略，重點針對已...進行了藥物篩選”。也就是說，研究組篩出了一些可能和新型冠狀病毒的一個蛋白分子結合的藥物，注意是可能結合，未必有抑制病毒的效果。憑這就“建議在2019-nCoV感染肺炎患者臨床治療中予以考慮和關注”，似乎有點操之過急。

湊熱度不是問題，現在疫情嚴重，也確實要鼓勵科研人員多做相關研究。但相關人員把如此初步的東西說成可以用在當下病患的治療，不知心裡有沒有一絲不安？

且看這些潛在抗冠狀病毒藥有些什麼。不知道30個藥是怎麼排序的，放在第一位的Indinavir和克力芝同是抗HIV藥物，原理類似，不過因為副作用大、給藥困難，已經不被建議使用，是要被淘汰的藥。克力芝的兩個成分lopinavir和ritonavir也拿來單獨分列。lopinavir上次發文解釋過在人體內對冠狀病毒有效的可能性不高，非要列上也勉強，但ritonavir連體外細胞實驗都被多個研究證明對冠狀病毒沒用，何必留在上面呢？

治療多發性骨髓瘤的兩個蛋白酶抑制劑也被拿了出來。這個兩個癌症藥有顯著副作用，癌症患者情況特殊才會使用，這樣的藥真能作為抗冠狀病毒藥物？此外專門提了環孢菌素A，號稱完成膠囊製劑製備工藝。環孢菌素A是常用藥，無論是注射還是膠囊製劑都是現成有的，不太理解研究組再度發明一遍膠囊製劑的意義在哪裡。但我很好奇為什麼研究組會覺得環孢菌素A可以用來治療冠狀病毒。這是一個副作用很大的免疫抑制劑，而且抑制人體T細胞功能，一般科學家都認為T細胞對清除病毒還是挺關鍵的。

上海藥物所的30個藥剛發佈沒兩天，瀋陽藥科大學的研究組就通過篩選和新型冠狀病毒另一個蛋白“可能”結合的藥物，公佈了33個潛在“神藥”。奇怪的是裡面居然包括了偉哥的有效成分西地那非，還有維生素C，零度可樂裡用的甜味劑阿斯巴甜。這仨成為抗病毒藥的可能性應該不大吧。

有人篩幾個可能和冠狀病毒結合的藥來蹭流量，自然也有人反其道而行之，篩幾個和冠狀病毒的人體受體蛋白結合的藥來發發文章。ACE2蛋白被證明是SARS進入人體時結合的蛋白，於是北大就有人篩出了可以結合ACE2的沐舒坦，成了潛在藥物上了新聞。問題是你咋知道ACE2如此專一，只要和沐舒坦好上了就不再與冠狀病毒眉來眼去了？因為是常用藥，接受媒體採訪時研究人員就說“放心，可快速用於臨床”，思維邏輯和當年SARS用板藍根如出一轍。

要說蹭熱度最成功的應該還是雙黃連。前面這些也就上上新聞，上海藥物所一句體外實驗抑制冠狀病毒，要給病人用，直接讓雙黃連賣斷了貨。做藥物研發的應該都很清楚<strong>體外實驗有抑制作用和在人體內有效還差很遠。憑這點實驗結果就要在臨床裡使用，藥物所的專業性在哪裡？被質疑後藥物所還堅稱自己是對的。那我求教一下，酒精在體外實驗可以抑制冠狀病毒，要不咱選選白酒、紅酒、啤酒裡哪個該進臨床啊？（答案後文見）

據說雙黃蓮蓉月餅也託了雙黃連的福。不過與其去搶雙黃連，確實還不如買幾個月餅，至少吃著嘴甜

(2) 什麼樣的“藥”才好說要進臨床

以上好歹還有初步實驗結果，有些信口開河的更野。與其繼續一個個說這些看了讓人莫名的抗冠狀病毒神藥，我們還是探討一下做到什麼份上，一個藥才有資格叫一句“讓我上臨床對付冠狀病毒”

前文說的這些尋藥方法，其實思路沒有錯。從病毒感染人體致病的機理看，一方面病毒那裡會有一些蛋白分子起作用，另一方面人體也有些蛋白分子會是病毒的“入口”。想找抗病毒的藥，在這兩個方向選出關鍵蛋白分子，篩查可能與這些蛋白結合的化合物是合理的。當然，你或許覺得這樣篩完全建立在選的目標蛋白正確的假設上，跳過這一步，直接篩任何能抑制病毒的化合物也可以。這些都是合適的篩藥起點，也是前文裡那些研究組做的。

但這只是起點，不是終點。做完這一步，離拿到可以上臨床的藥還有十萬八千里。這些研究組剛走出起點就談臨床應用，好比足球賽場上球員中場開球剛往前傳了一腳，就滑跪慶祝，教練觀眾都得看得莫名其妙。

我們想象一下新型冠狀病毒的藥應該是什麼樣的？應該是一個<strong>可以在人體裡抑制病毒擴增或清除病毒，同時又沒有嚴重毒副作用的藥。你在給病人用前，至少得有證據說你手上的藥確實像那麼回事吧？

找出可以和病毒蛋白或病毒的人體受體蛋白結合的分子後，怎麼也該看看這些分子是否真的可以抑制病毒吧？最初步的是

可能有人要說了，新型冠狀病毒沒有動物模型可以試，現在要求做動物實驗是強人所難。但作為科研人員，我們的職責難道不就是通過創新來探索未知嗎？如果什麼都是現成別人做好的，還是做科研嗎？既然合適的動物模型對藥物開發至關重要，現在又沒有相關模型，為什麼不先下點功夫開發動物模型呢？要是能做出一個動物模型供所有研究新型冠狀病毒的人使用，這功勞怎麼也比隨便扔出幾個沒法驗證的藥物大吧？

或許有人會說術業有專攻，我專業是做藥物前期篩選的，動物模型不是我的研究方向。而且動物模型做出來不知道要多久，我希望工作成果能早點幫助到病人。這也有道理，但既然現在篩選的都是已經上市的老藥，那麼在你拿到體外細胞實驗裡的病毒抑制數據時，可不可以去參考一下前人在研發這些老藥時已經做出來的人體內有效藥物濃度、毒副作用？先

很多研究組都拿出一堆抗HIV病毒的藥，說這些可以用來治冠狀病毒感染。但誇海口前，不如去看看那些藥對HIV病毒的抑制作用是在什麼水平上。這些藥在體外細胞實驗裡對HIV的EC50（起一半作用的濃度）是在納摩（納摩爾，分子數量濃度的單位）級別的，不少還是低於納摩的。為什麼要在這個級別上？因為一般體外細胞實驗裡抑制病毒到了這個水平，才能過後續藥物研發的各個坎，在人體裡達到可以有效抑制病毒的濃度。

現在很多篩出來的藥物，體外細胞實驗裡抑制新型冠狀病毒EC50都是在10微摩級別的，是納摩的一萬倍，人體內很難有希望達到這樣的有效濃度。即便有少數藥物可能做到，也要大幅增加這些藥物的使用劑量，毒副作用會完全不同。單純從實驗角度說，只要看到有抑制病毒的結果，無論需要的濃度是多少，確實算是篩到了有抑制效果的分子。但既然我們的目的是要找可以給病人用的藥，那麼在抑制濃度上就要有限度。

最近有位院士篩出一個EC50是300微摩的藥，說要修訂到治療方案上去。<strong>正常篩藥是EC50越篩越小

再來說說雙黃連，拿這種<strong>組成複雜的中藥直接在體外細胞裡做抑制病毒的實驗簡直是滑天下之大稽。為什麼？你吃了雙黃連，難道雙黃連原封不動地在進入人體細胞？！這就好比你想吃雞腿補充蛋白增加肌肉，難道吃下去的雞腿會原封不動在胳膊上長出來？如果要做雙黃連抑制病毒的體外細胞實驗，就必須用經過人體代謝後實際進入細胞的物質做，不是原始的雙黃連。

如果說是直接注射，讓雙黃連保持原樣進入人體循環系統，暫且不說這種雙黃連給藥方式已經曝出諸多健康危害，即便用了，血液裡雙黃連最終濃度能有多少？這就好比聽到酒精可以消滅冠狀病毒然後就去喝酒了。用來消毒的酒精濃度是70%，但血液酒精濃度到0.4%的時候大部分人就去閻王那裡報道了，怎麼消毒？

（3）疫情之下，做藥仍須嚴謹求實

翹首以待一個可以抗擊冠狀病毒、治療病患的藥物，這是人情，但

從某種意義上說，目前缺乏有效治療新型冠狀病毒藥物帶來的危機，遠沒有各種無效的“潛在抗病毒藥”擾亂醫療工作的危害大。

從醫務人員角度看，他（她）們已經處於工作量與工作壓力都非常大的情況之下。如果科研人員、媒體還不時帶給他（她）們片面，甚至是無效的藥物信息，輕則增加工作負擔，重則造成醫療錯誤。從病人以及普通民眾角度看，各種無效藥包裝成可能“有效”後，會導致毫無意義甚至有害的“求藥”、“試藥”甚至“搶藥”。特別是現在很多HIV藥物被報道成抗新型冠狀病毒藥，很容易造成由於他人哄搶，那些真真切切需要這些藥物的HIV感染者拿不到救命藥的情況。

對於科研人員，即便虛誇宣傳可以蹭一時流量，可也會因此疏忽了很多重要的工作，得不償失。一堆藥物、療法在缺乏必要論證的基礎上匆匆推向病人，結果就是多了一批缺乏對照、做了白做的臨床試驗。比如下面這個太極拳治療新型冠狀病毒的對照試驗。且不論這個試驗到底有沒有意義，這對照組設置就不對。對照太極拳的應該也要有相同的戶外運動量。否則你一組人在草坪上沐浴陽光雨露，邊呼吸新鮮空氣邊打打太極，另一組整天悶在病房裡發呆，即便做出療效差異，又怎麼說明是太極拳起了作用？

誰都希望自己篩選的藥物能有用，所以很容易對自己的研究“偏心”。也正因此，<strong>分析、評價潛在藥物的有效性時必須更加謹慎、客觀。比如武漢病毒所最近在期刊《Cell research》上公佈了七個藥物在細胞實驗裡抑制新型冠狀病毒的數據，說發現氯喹和瑞德西韋的EC50分別為1.13與0.77微摩，EC90（起90%作用）分別為6.9與1.76微摩， 自稱是篩選藥物的重大進展。

關於氯喹，研究組認為是便宜又安全，EC90需要的6.9微摩在人體內也可以做到。氯喹確實是人體吸收很好的藥物（體內濃度增加容易），也用於抗瘧疾近70年。但研究人員瞄上的EC90可不是低濃度，相當於2.2毫克每升。如果考慮血漿蛋白會拉走一半多的氯喹，真要人體內有效濃度做到EC90，血漿濃度可能要在4毫克每升以上，已經在一般認為的毒性劑量3－26毫克每升的範圍裡的。這種情況下在論文裡說便宜安全，是否有點危險？

至於瑞德西韋，病毒所做出來的新型冠狀病毒EC50比以前研究人員做出來的針對Ebola，SARS和MERS的EC50高了10倍，相當於對新型冠狀病毒的抑制效率比這些病毒低了10倍。照理說來還真讓人對瑞德西韋的前景有點憂慮。病毒所倒是樂觀，引用發明瑞德西韋的吉列德公司2017年參與發表的一篇《自然》文章，表示在食蟹猴裡瑞德西韋代謝後的有效成分的血漿濃度可以穩定在10微摩，高於EC90妥妥的。不過那篇《自然》文章裡食蟹猴血漿裡的瑞德西韋代謝後有效成分濃度明明是1微摩偏下，和10離得還挺遠的（下圖藍線）。當然，病毒所還要忙著用通過申請瑞德西韋專利的方式為防疫工作盡綿薄之力，我們也不好苛責。

瑞德西韋在食蟹猴體內的24小時藥物濃度，藍線為瑞德西韋代謝後的有效成分的血漿濃度

胡雪巖在開胡慶餘堂時寫下“戒欺”的店訓，以致當時有郎中告誡病人藥必須到胡慶餘堂買才會有效。科技發展到今日，藥物研發早已不是清末時別抓錯草藥就完事的情況，而是演化成一個系統工程，涉及靶點確立、化學合成、早期篩選、前導藥物優化、細胞實驗驗證、動物模型建立、藥代動力學分析以及臨床試驗設計等方方面面。其中每一個方面又有各自的繁複，比如本文裡提到藥物體內濃度，還是簡化成只說血漿濃度，沒有涉及具體人體組織與血漿濃度的區別。

既然如此複雜，藥物篩選研發光靠“戒欺”是不夠的，還要嚴謹求實。像這裡寫到的各種篩選出來的潛在新型冠狀病毒藥物，相信研究人員做的篩選都是認真的，未有欺騙。但要說這些藥物可以儘快進入臨床應用，卻忽略了一個有效的藥物還需要經過諸多檢驗驗證，欠了些嚴謹與求實。

希望藥物研發人員在做新型冠狀病毒研究時能認真考量一個藥物需要具備的各個標準。畢竟，<strong>我們不需要100個無效藥擠在藥房裡，卻需要一個真正有用的藥來醫治病人。

本文獲授權轉載，首發於今日頭條，略有改動，文中觀點僅代表原作者個人觀點；

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