2020年1月14日歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）公佈了肝細胞癌（HCC）治療建議的最新一次更新，這一次更新主要在HCC的治療方式上進行了修改，重點對

對於肝癌患者而言，PD-1已成為了熟知的免疫治療方案，對患者的生存期提升和緩解疾病進展有很大的幫助。近些年來，免疫療法在各個腫瘤系統治療中大放異彩，O藥（納武利尤單抗）和K藥（帕博利珠單抗）也因其可觀的臨床療效和安全性受到了關注，並且均獲得了美國FDA和歐洲EMA的批准，可用於肝細胞癌的一線/二線治療。而這一次ESMO的更新，在中晚期肝癌的治療推薦方案中刪除了O藥和K藥，而阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A）的免疫聯合療法第一次被提及了。

縱觀過往O藥和K藥均是佳績斐然，有多項效果顯著的臨床研究，如肝癌免疫治療史上里程碑式的CheckMate040研究，評估了納武利尤單抗對晚期肝癌的具體療效和安全性，而其結果也令人欣喜[1,2]。

• 未接受索拉非尼治療的一線客觀緩解率（ORR）為20-23%
• 接受過索拉非尼治療的二線ORR為16-19%
• 患者的總生存期（OS）得以獲益，一線治療患者的中位生存期達28.6個月，二線治療患者的中位生存期也可達到15個月。

CheckMate040研究開創了肝癌領域免疫治療的先河，基於該研究，納武利尤單抗被2018年ESMO推薦為用於肝細胞癌的一線治療PD-1抑制劑，這也就表明除了索拉非尼和侖伐替尼，肝癌患者多了一項新選擇——納武利尤單抗（O藥）。而由該項研究所衍生出了更多關於肝癌聯合治療的研究，如2019年美國臨床腫瘤學會ASCO中證實了納武利尤單抗（O藥）聯合伊匹木單抗（Y藥）能為晚期肝癌患者帶來顯著獲益。

除此之外，K藥也是免疫治療的典範。此前，II期臨床試驗KEYNOTE-224的研究結果顯示，既往接受過索拉非尼的患者的客觀緩解率（ORR）達到17%，疾病控制率（DCR）達62%，中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）分別達到4.9個月和12.9個月。這一結果使FDA批准了帕博利珠單抗（K藥）用於索拉非尼治療後HCC患者的二線治療。

<strong>Ⅲ期研究結果不如人意，O藥K藥被刪除

為什麼效果這麼好的藥物還會被2020ESMO取消作為推薦方案呢？這主要是因為雖然此前多項研究結果都較為突出，但這些研究都僅為II期研究，而最新Ⅲ期的K藥和O藥研究終點都未達到預期。

關於O藥的CheckMate 459研究是一項隨機、多中心的臨床Ⅲ期研究，其主要是對比納武利尤單抗和索拉非尼的治療效果。而最終結果表明，O藥組的中位OS為16.4個月，索拉非尼組為14.7個月，24個月的OS發生率分別為36.8%和33.1%，未達到總體生存（OS）的主要終點[3]。

圖片：CheckMate 459研究

2019年ASCO大會上公佈了K藥二線治療HCCIII期臨床試驗KEYNOTE-240的結果，K藥對比安慰劑組的中位OS分別為13.9個月和10.6個月，中位PFS分別為3.0個月和2.8個月[4]，均沒有統計學差異，主要研究結果與KEYNOTE-224研究大體類似，未能達到OS和PFS的共同主要終點。

基於研究結果的顯示，ESMO將原本的推薦治療方案進行了修改，取消了O藥作為一線治療和K藥作為二線治療的推薦方案。

<strong>T+A聯合療法被提及，或將成為推薦方案

去年，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A）的免疫聯合療法再次給予晚期肝癌患者曙光，臨床試驗研究結果令人驚歎，這一聯合治療的方案收穫了國內外專家的一致認同。

在IMbrave 150研究中，索拉非尼組患者的中位OS為13.2個月，而聯合用藥組的中位OS尚未到達。另外，“T+A”聯合用藥組和索拉非尼組的患者PFS分別為6.8個月和4.3個月，客觀緩解率（ORR）分別為33%和13%，T+A聯合療法獲益顯著，而兩者的危險比分別為0.59和0.58。“T+A”不僅在療效上效果顯著，而且安全性也得到了認可，在肝癌治療領域有了重大突破。

針對於“T+A”這個方案的Ⅲ期試驗所獲得的陽性結果，ESMO也首次在指南中提及這一聯合療法，而這一方案也正在EMA評估中，相信不久將會被批准，<strong>局部晚期、不可切除或轉移性HCC患者將迎來新希望。

ESMO的更新中，將選擇性內放射治療（SIRT）這種治療方式加以重視，明確了SIRT適合侷限於肝內、肝功能好而不再適宜進行TACE或者系統性治療的BCLC B期或C期的肝癌患者（即肝癌中晚期患者）。

SIRT也叫做放射性栓塞術，是一種革新療法，通過向供應肝臟的動脈血液注入數以百萬計的放射性元素釔90的微粒，可用於治療無法切除的原發性肝癌和繼發性肝癌。

3、雷莫蘆單抗

在ESMO指南的更新中，雷莫蘆單抗被增添為新的二線治療方式，這是由於2019年8月EMA批准其用於AFP≥400ng/ml、肝儲備功能好以及ECOG PS 0-1的肝癌二線治療。

而關於雷莫蘆單抗，它是一種VEGFR2的單克隆抗體，能夠抑制腫瘤血管生成。2019年1月份，權威醫學雜誌柳葉刀的子刊《The Lancet Oncology》刊登了關於雷莫蘆單抗的REACH-2試驗結果。

在研究中，雷莫蘆單抗組中位OS顯著優於安慰劑組，分別為8.5個月和7.3個月，中位PFS分別為2.8個月和1.6個月[5]，結果顯示雷莫蘆單抗能使先前接受過索拉非尼治療的≥400ng/mL的肝癌患者的總生存期有明顯的提高，同時，雷莫蘆單抗耐受性良好，解決了甲胎蛋白升高的肝細胞癌患者的煩惱，但目前這一藥物暫未在國內上市。

ESMO肝癌指南的這一次更新多是基於研究數據而對肝癌治療的方式有了一定的調整，但國情不同、患者患癌的成因和全程管理方式不同，各國對肝癌的系統治療方式也有所不同，如K藥和O藥仍被美國FDA批准用於既往索拉非尼治療後進展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者。

而目前，中國企業自主研發的免疫檢查點抑制劑，如卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等也正在開展臨床研究，<strong>免疫治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯合方案也在不斷地探索中，期待不久後，我們能收穫到國產PD-1的佳音。

[1] El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al.nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017. Jun 24; 389(10088):2492-2502.

[2] Hsu C., et al. nivolumab in advancedhepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

[3] Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma.

[4] Richard S. Finn, Baek-Yeol Ryoo, Philippe Merle, et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of Pembrolizumab vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 37, 2019

[5] Zhu A X, Kang Y-K, Yen C-J et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; S1470-2045(18)30937-9.

[6] https://www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/hepatocellular-carcinoma/eupdate-hepatocellular-carcinoma-treatment-recommendations#page

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