胰腺導管腺癌(PDAC)是癌症死亡的第四大原因，超過50%的患者初次診斷為局部晚期或轉移性疾病。導管腺癌佔胰腺癌的
80%～90%，5年生存率低於10%，中位總生存期通常少於1年。約5%~9%的PDAC患者存在BRCA1/2和PALB2基因突變，這些基因編碼的蛋白質對DNA的同源重組修復至關重要。
PALB2基因又稱FANCN，也是FA家族成員之一，其編碼的蛋白是BRCA2的結合蛋白，是BRCA2向細胞核內轉移定位及核內穩定的協同因子，在保持基因組穩定和調節細胞週期過程中起重要作用，同時BRCA2的錯義突變也會擾亂PALB2的結合，從而使BRCA2失去同源重組或DNA雙鏈斷裂修復功能。
veliparib是艾伯維研發的一種口服的PARP抑制劑。PARP是體內一種修復細胞DNA損傷的內源性酶。除正常細胞外，PARP還可以修復腫瘤細胞的DNA損傷，幫助腫瘤細胞在體內存活。此前，PARP抑制劑veliparib已經獲得美國FDA孤兒藥資格認定。
代號：ABT-888
通用名：veliparib
廠家：AbbVie（艾伯維）
靶點：PARP
美國首次獲批：尚未上市
中國首次獲批：尚未上市
既往研究證實可以使用PARP抑制劑作為生殖系BRCA突變的轉移性PDAC維持治療。
研究人員設計了一系列試驗來研究PARP抑制劑 veliparib聯合順鉑和吉西他濱治療生殖系BRCA1/2或PALB2突變(gBRCA/PALB2+)的PDAC患者的療效。
在Ⅰ期試驗中，78%接受veliparib聯合順鉑和吉西他濱治療的gBRCA/PALB2+ PDAC患者獲得了客觀的腫瘤應答，中位OS為23.3個月。
近日，研究人員報告了一項多中心、多國、隨機、雙手臂、開放標籤的II期試驗的臨床數據，該研究旨在評估gBRCA/PALB2+晚期PDAC患者接受順鉑和吉西他濱聯合或不聯合veliparib治療的療效。
臨床數據
入組患者均為生殖系BRCA1/2或PALB2(gBRCA/PALB2+)突變的PDAC患者。所有患者隨機分組，分別接受以下治療：
Arm A：順鉑（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次25mg/m2）+吉西他濱（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次600mg/m2）+veliparib（每21天的前12天，每日兩次，每次80mg）。
Arm B：順鉑（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次25mg/m2）+吉西他濱（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次600mg/m2）。
入組患者的人群特徵為：中位年齡63.5歲；男性患者佔44%，女性患者佔56%；Ⅲ期患者佔16%，Ⅳ期患者佔84%；ECOG評分為0（46%）或1（56%）；白人佔92%，黑人佔4%，亞洲人佔2%，其他種族佔2%；突變基因為BRCA1（24%）或BRCA2（70%）或PALB2（4%）；腫瘤轉移部位為肝（74%）、肺（28%）、淋巴結（36%）、腹膜（14%）或其他部位（6%）；14%的患者之前接受過手術治療。
本次試驗主要觀察終點為反應率（RR），次要觀察終點為疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。
試驗結果表明，兩組患者（Arm A VS Arm B）的RR為74.1% VS 65.2%，DCR為100% VS 78.3%，中位PFS為10.1個月 VS 9.7個月，中位
OS為15.5個月 VS 16.4個月。 胰腺導管腺癌患者接受順鉑+吉西他濱+veliparib治療臨床數據
所有患者的2年生存率為30.6%，3年生存率為17.8%。
不良反應
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的1級血液學不良反應有：白血球減少（22%）、血小板減少（19%）、貧血（11%）、嗜中性粒細胞減少（7%）、淋巴細胞減少（4%）。
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的2級血液學不良反應有：貧血（26%）、白血球減少（22%）、嗜中性粒細胞減少（19%）、血小板減少（11%）、淋巴細胞減少（7%）。
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的3級血液學不良反應有：貧血（48%）、嗜中性粒細胞減少（41%）、血小板減少（33%）、白血球減少（26%）、淋巴細胞減少（11%）、發熱性嗜中性粒細胞減少（4%）。
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的4級血液學不良反應有：血小板減少（22%）、嗜中性粒細胞減少（7%）、貧血（4%）。
胰腺導管腺癌患者接受順鉑+吉西他濱+veliparib治療血液學不良反應
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的2級非血液學不良反應有：噁心（8例）、鹼性磷酸酶升高（7例）、疲勞（7例）、高血糖（6例）、腹痛（5例）、深靜脈血栓（5例）、感染（4例）、疼痛（4例）、便秘（3例）、低鈣血癥（3例）、低磷酸鹽血癥（3例）、天冬氨酸轉氨酶升高（3例）、上呼吸道感染（3例）……
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的3級非血液學不良反應有：高血糖（5例）、丙氨酸轉氨酶升高（4例）、低鈉血癥（3例）、膽紅素升高（3例）、疲勞（3例）、便秘（2例）、低鉀血癥（2例）、膽道感染（2例）、鹼性磷酸酶升高（2例）、腹痛（2例）……
Veliparib+順鉑+吉西他濱組患者最常見的4級非血液學不良反應有：胃腸道出血（2例）、敗血症（1例）。
胰腺導管腺癌患者接受順鉑+吉西他濱+veliparib治療非血液學不良反應
小結
綜上所述，順鉑+吉西他濱+veliparib組患者的反應率與無進展生存期數據高於順鉑聯合吉西他濱組，但總生存期數據低於順鉑聯合吉西他濱組，且三聯用藥明顯增加了血液毒性，因此仍需要開展進一步研究。
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