前言
2020年2月13-15日，美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO GU）在美國舊金山隆重召開。本次會議的主題是“追求以患者為中心的治療”。時值國內處於2019新型冠狀病毒感染肺炎疫情期間，為了讓更多的國內專家學者可以瞭解到最新的研究進展，中國醫學論壇報特別邀請了北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授對此次會議中晚期腎細胞癌相關的領域重點研究進行解讀分享。
盛錫楠
北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任
中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事
中國抗癌協會青年理事會常務理事
中國臨床腫瘤學會(CSCO)腎癌專家委員會秘書
中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌專家委員會常務委員
北京抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青委會主任委員
北京醫學會罕見病分化泌尿學組副組長
自2015年FDA基於Checkmate025研究批准了納武利尤單抗應用於既往接受過抗血管生成藥物治療的晚期腎細胞癌患者，此次大會公佈了CheckMate025研究的5年隨訪結果，結果顯示納武利尤單抗二線治療的5年生存率高達26%，彰顯了免疫治療的生存獲益優勢。PD-1單藥治療逐漸從二線走向了一線，目前PD-1單抗聯合CTLA-4單抗及PD-1/PD-L1單抗聯合抗血管生成藥物一線治療晚期腎癌在FDA相繼獲批，晚期腎癌的治療引來了新的篇章，本屆ASCO-GU關於免疫治療公佈了更多免疫治療長期隨訪數據及更多的真實世界應用數據的分享，我們發現對於免疫治療的聯合模式，應用時機以及優勢人群的選擇都需要進一步探討。
IO聯合IO vs. IO聯合TKIs
目前晚期腎癌一線免疫聯合治療主要是PD-1單抗與CTLA-4單抗聯合的雙免疫檢查點抑制劑治療、PD-1/L1單抗與抗血管靶向藥物聯合兩種形式，這其中雙免疫檢查點抑制劑主要適用於IMDC評分為中高危患者。
CheckMate 214研究中高危患者42個月的隨訪結果
本次會議公佈了CheckMate 214研究42個月的隨訪結果，結果顯示PD-1單抗與CTLA-4單抗聯合的雙免疫檢查點抑制劑治療組的中位OS可達47個月，顯著優於對照組舒尼替尼治療組（26.6個月），其生存曲線顯示免疫治療後出現生存拖尾效應，這顯示免疫治療獲益人群取得長期生存。同時，在Thana M et al，及Brown L et al，分別公佈的NIVO+IPI在真實世界中針對晚期腎癌全體人群（195 pts）及腦轉移人群（17 pts）的研究結果中也可以發現，NIVO+IPI治療的有效率可達41.6%和42%，與CheckMate 214研究公佈的NIVO+IPI治療組有效率（42%）基本一致。
而免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物治療獲得的生存數據由於隨訪時間依然較短，缺乏相對成熟的隨訪結果，因此未來是否能夠達到像雙免疫檢查點治療相似的生存平臺期（有效的患者長期生存獲益）還需更進一步觀察。但相比於雙免疫檢查點抑制劑治療僅在中高危人群中獲益，IO聯合TKI適用於所有風險人群，2019年ASCO報告的Keynote426研究的亞組分析顯示中高危人群中，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療的客觀有效率為55.8%，中位無進展生存（PFS）時間為12.6個月，這其中與雙免疫檢查點抑制劑治療比較，客觀有效率更高(55.8% vs 42%)，PFS時間與此次Checkmate214研究更新的42個月隨訪的12個月的PFS數據相當。IO聯合TKI從誘導抗腫瘤免疫正常化、抑制晚期腎癌發生發展的主要信號通路及調節腫瘤免疫微環境多種角度發揮作用，因此具有更高的有效率。
因此，在晚期腎癌的實際臨床應用的時候，對於低危人群，以及急需縮瘤的患者或者檢測結果發現具有明確VEGF通路驅動的患者，IO聯合TKI或許是更優選擇，而中高危人群，或許需要兩種免疫聯合開展相應的頭對頭臨床研究，所以未來合理的人群篩選對於選擇IO聯合IO還是IO聯合TKI越來越重要。
對於免疫聯合治療，獲益人群主要為中高危人群為主，Checkmate214研究42個月隨訪數據顯示對於IMDC低危人群，納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療組PFS為17.8個月，顯著低於對照索坦治療組的27.7個月，而去年ASCO會議公佈的Keynote426研究顯示低危人群免疫聯合組無論是客觀有效率還是PFS時間均未顯示顯著差異，而在中高危人群免疫聯合治療組優勢明顯，總體來看，免疫聯合治療的優勢人群更多為中高危患者。
另外免疫聯合用於晚期腎癌一線治療的所有III期臨床研究的亞組分析均顯示，合併肉瘤樣分化的患者更能從免疫聯合治療中獲益，而對於生物標記物PD-L1的表達，多項研究顯示晚期腎癌一線免疫聯合的臨床研究中發現，PD-L1陽性表達人群療效數據更好，這其中PD-L1單抗似乎更青睞於PD-L1陽性人群，但並無顯著性差異，PD-L1並不能成為篩選免疫聯合治療的依據，可以與其他臨床特徵、生物標記物一起作為臨床決策的參考因素。
雖然免疫聯合治療已經在晚期腎癌的一線治療中確定了地位，但對於初始未接受免疫治療或者免疫治療後進展的人群，免疫聯合治療的療效一直被受到關注。2019年ESMO會議報道的侖伐替尼與帕博利珠單抗聯合用於既往接受過靶向或免疫治療的晚期腎癌Ⅱ期臨床研究顯示客觀有效率高達64%，中位PFS為11.3個月，成為首個關於二線免疫聯合治療的臨床數據，今年ASCO-GU報告了Sitravatinib與納武利尤單抗聯合用於二三線晚期腎透明細胞癌的Ⅰ/Ⅱ期結果，客觀有效率達到39%，中位PFS時間為10.3個月，這兩項Ⅱ期臨床研究均顯示在二三線治療免疫聯合治療依然具有較好的效果，並且優於阿昔替尼、卡博替尼等二線藥物療效，因此對於未來二線治療，特別是靶向藥物治療失敗後的二線選擇，免疫與靶向藥物聯合的地位是毫無疑問的，未來開展的3期臨床研究或許進一步驗證其療效。
Sitravatinib與納武利尤單抗聯合用於二三線晚期腎透明細胞癌的Ⅰ/Ⅱ期結果
免疫檢查點抑制劑與放療的聯合
放療造成腫瘤抗原暴露協同免疫治療的推論已流行多年，真實世界中由於SBRT技術的普及也使得這種組合成功用於腎癌治療。本次ASCO-GU會議口頭報告了兩項關於免疫聯合放療的II期臨床研究，一項是納武利尤單抗聯合SBRT的NIVES II期臨床研究結果，入組人群為既往接受過1-2種抗血管靶向藥物進展晚期腎癌，並且病灶適合SBRT治療，結果顯示疾病控制率為58%，其中客觀有效率為17.4%，中位PFS時間為4.1個月，中位總生存期（OS）為22個月，其療效其實並不如納武利尤單抗單藥用於晚期腎癌二三線的Checkmate025研究結果。另外一項納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療基礎上接受放療的RADVAX研究，納入了既往未接受免疫治療的患者，在入組的25例患者中60%為一線治療患者，結果顯示客觀有效率達到56%，PFS時間為8.2個月，但如果與目前免疫聯合用於晚期腎癌的一二線研究來看，療效並無突出之處。因此對於晚期腎癌免疫治療聯合放療，尚不能成為一種常規手段，但對於有選擇性人群，依然可以嘗試去進一步的臨床研究。
晚期腎癌逐步進入免疫治療時代，國內雖然PD-1/L1單抗陸續上市，已經有晚期腎癌患者接受了免疫治療，我們也欣喜得看到免疫聯合靶向藥物用於晚期腎癌的Ⅲ期臨床研究即將在國內啟動，中國的晚期腎癌也能夠步入免疫治療的正軌。
新生血管生成是晚期腎癌發生發展中的驅動角色，抗血管生成藥物仍然是晚期腎癌治療的基礎與重要的藥物，特別是在低危腎透明細胞癌療效顯著。2020 ASCO GU 公佈腎癌靶向治療研究進展藥物囊括了培唑帕尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼和侖伐替尼聯合依維莫司等多項RCT和RWE研究結果，證明靶向治療在晚期腎癌中仍然有十分重要的地位。
晚期非透明細胞腎癌的研究
靶向治療對於晚期非透明腎細胞的應用已經有大量研究，此次會議中公佈的II期PINCR研究納入了35例晚期非透明細胞腎癌患者：乳頭狀腎細胞癌亞型佔比最高（40% )，85.7% 的患者既往未接受過全身性治療，結果顯示培唑帕尼的療效為：部分緩解（PR） 11%，疾病穩定（SD） 60%，中位PFS為7.5個月; 中位OS為18.9個月，12個月的生存率為65.7%。此研究發現培唑帕尼療效與其他TKI在非透明細胞腎癌的臨床試驗數據基本一致。
侖伐替尼聯合依維莫司治療晚期非透明細胞腎細胞癌 (nccRCC)患者II期研究的PFS
而侖伐替尼聯合依維莫司一線治療晚期非透明細胞腎癌的II期研究也展示出了相比於TKI單藥治療更為理想的治療效果。該研究入組了31例患者（乳頭狀 20例；腎母細胞瘤 9例；未確定的腎細胞癌 2例）。客觀緩解率（ORR）為25.8% ：無完全緩解（CR）， PR 8例 ( 乳頭狀腎細胞癌 3例；腎母細胞瘤 4例；未確定的腎細胞癌 1例）；SD為 58.1% 。中位PFS為9.23個月，中位OS為15.64個月。本研究中觀察到的安全性指標與既往LEN + EVE聯合應用於二線晚期腎癌治療試驗相似。因此對於非透明細胞癌，侖伐替尼聯合依維莫司可以嘗試用於臨床治療。
針對腎細胞癌治療的研發探索從未停止過，此次會議中也報道了多個新的靶點抑制劑在腎細胞癌治療的初步研究結果，為未來晚期腎癌的治療開拓了更多的可能性。
HIF-2α抑制劑
MK-6482在晚期腎透明細胞癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果
pVHL失活可導致HIF-2α異常激活併入核，繼而激活與細胞增殖、轉移以及血管生成相關的一系列效應；約80%~90%的透明細胞癌患者存在pVHL功能異常。MK-6482為一小分子選擇性HIF-2α抑制劑，能夠在信號上游更強效抑制腫瘤的血管生成。該研究為MK-6482在晚期腎透明細胞癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，共納入55例既往接受過治療的晚期透明細胞腎癌患者，接受MK-6482 120 mg PO，qd的治療，經過13.0個月的中位隨訪，MK-6482的ORR為24%，81%的人在6個月內獲得了緩解，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，中位PFS為11個月(95%CI：6-17個月)，12個月PFS率為49%，並且在所有IMDC風險組均觀察到臨床療效。對於入組的受試者均為多重治療失敗的晚期腎癌來說，已經顯示出較好的療效。基於該臨床研究結果，目前正在開展其與依維莫司對照用於既往抗血管靶向藥物以及免疫治療失敗的晚期腎癌的III期臨床研究。
MET抑制劑
MET一直是乳頭狀腎癌治療領域可能獲得突破的靶向，CALYSO試驗是一項多臂研究，包括不同的組織學(透明細胞、肉瘤樣和乳頭狀)，該研究共納入42例VEGF初治/難治性轉移性乳頭狀腎細胞癌患者，41名患者接受沃利替尼（Savolitinib）聯合Durvalumab的治療，經過14.3個月的中位隨訪，整體ORR為27%，PD-L1+ ORR為25%， MET+ ORR為40%。CALYPSO是第一項評價MET抑制劑聯合PD-L1在乳頭狀腎癌中有效性與安全性的研究，從初期的有效性數據看，MET抑制劑聯合PD-L1針對乳頭狀腎癌患者的治療展示出了一定的有效性，但比較遺憾的是，申辦方放棄進一步開展其用於晚期乳頭狀腎癌的III期臨床研究。
以上就是對2020 ASCO GU會議主要研究的回顧和解讀。從中可以看出，免疫治療已經逐漸成為晚期腎癌治療的主角，但在晚期腎癌全程治療中靶向治療仍是不可或缺的元素，無論聯合和應用的時機都有待更進一步的探索，同時對於腎癌的創新型療法也在不斷推陳出新。相信隨著研究的深入及不斷創新，未來更多的患者將因此獲益。
VOR20021129
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