前言
2020年2月13-15日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）在美国旧金山隆重召开。本次会议的主题是“追求以患者为中心的治疗”。时值国内处于2019新型冠状病毒感染肺炎疫情期间，为了让更多的国内专家学者可以了解到最新的研究进展，中国医学论坛报特别邀请了北京大学肿瘤医院盛锡楠教授对此次会议中晚期肾细胞癌相关的领域重点研究进行解读分享。
盛锡楠
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常务委员
北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委会主任委员
北京医学会罕见病分化泌尿学组副组长
自2015年FDA基于Checkmate025研究批准了纳武利尤单抗应用于既往接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌患者，此次大会公布了CheckMate025研究的5年随访结果，结果显示纳武利尤单抗二线治疗的5年生存率高达26%，彰显了免疫治疗的生存获益优势。PD-1单药治疗逐渐从二线走向了一线，目前PD-1单抗联合CTLA-4单抗及PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物一线治疗晚期肾癌在FDA相继获批，晚期肾癌的治疗引来了新的篇章，本届ASCO-GU关于免疫治疗公布了更多免疫治疗长期随访数据及更多的真实世界应用数据的分享，我们发现对于免疫治疗的联合模式，应用时机以及优势人群的选择都需要进一步探讨。
IO联合IO vs. IO联合TKIs
目前晚期肾癌一线免疫联合治疗主要是PD-1单抗与CTLA-4单抗联合的双免疫检查点抑制剂治疗、PD-1/L1单抗与抗血管靶向药物联合两种形式，这其中双免疫检查点抑制剂主要适用于IMDC评分为中高危患者。
CheckMate 214研究中高危患者42个月的随访结果
本次会议公布了CheckMate 214研究42个月的随访结果，结果显示PD-1单抗与CTLA-4单抗联合的双免疫检查点抑制剂治疗组的中位OS可达47个月，显著优于对照组舒尼替尼治疗组（26.6个月），其生存曲线显示免疫治疗后出现生存拖尾效应，这显示免疫治疗获益人群取得长期生存。同时，在Thana M et al，及Brown L et al，分别公布的NIVO+IPI在真实世界中针对晚期肾癌全体人群（195 pts）及脑转移人群（17 pts）的研究结果中也可以发现，NIVO+IPI治疗的有效率可达41.6%和42%，与CheckMate 214研究公布的NIVO+IPI治疗组有效率（42%）基本一致。
而免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗获得的生存数据由于随访时间依然较短，缺乏相对成熟的随访结果，因此未来是否能够达到像双免疫检查点治疗相似的生存平台期（有效的患者长期生存获益）还需更进一步观察。但相比于双免疫检查点抑制剂治疗仅在中高危人群中获益，IO联合TKI适用于所有风险人群，2019年ASCO报告的Keynote426研究的亚组分析显示中高危人群中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的客观有效率为55.8%，中位无进展生存（PFS）时间为12.6个月，这其中与双免疫检查点抑制剂治疗比较，客观有效率更高(55.8% vs 42%)，PFS时间与此次Checkmate214研究更新的42个月随访的12个月的PFS数据相当。IO联合TKI从诱导抗肿瘤免疫正常化、抑制晚期肾癌发生发展的主要信号通路及调节肿瘤免疫微环境多种角度发挥作用，因此具有更高的有效率。
因此，在晚期肾癌的实际临床应用的时候，对于低危人群，以及急需缩瘤的患者或者检测结果发现具有明确VEGF通路驱动的患者，IO联合TKI或许是更优选择，而中高危人群，或许需要两种免疫联合开展相应的头对头临床研究，所以未来合理的人群筛选对于选择IO联合IO还是IO联合TKI越来越重要。
对于免疫联合治疗，获益人群主要为中高危人群为主，Checkmate214研究42个月随访数据显示对于IMDC低危人群，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组PFS为17.8个月，显著低于对照索坦治疗组的27.7个月，而去年ASCO会议公布的Keynote426研究显示低危人群免疫联合组无论是客观有效率还是PFS时间均未显示显著差异，而在中高危人群免疫联合治疗组优势明显，总体来看，免疫联合治疗的优势人群更多为中高危患者。
另外免疫联合用于晚期肾癌一线治疗的所有III期临床研究的亚组分析均显示，合并肉瘤样分化的患者更能从免疫联合治疗中获益，而对于生物标记物PD-L1的表达，多项研究显示晚期肾癌一线免疫联合的临床研究中发现，PD-L1阳性表达人群疗效数据更好，这其中PD-L1单抗似乎更青睐于PD-L1阳性人群，但并无显著性差异，PD-L1并不能成为筛选免疫联合治疗的依据，可以与其他临床特征、生物标记物一起作为临床决策的参考因素。
虽然免疫联合治疗已经在晚期肾癌的一线治疗中确定了地位，但对于初始未接受免疫治疗或者免疫治疗后进展的人群，免疫联合治疗的疗效一直被受到关注。2019年ESMO会议报道的仑伐替尼与帕博利珠单抗联合用于既往接受过靶向或免疫治疗的晚期肾癌Ⅱ期临床研究显示客观有效率高达64%，中位PFS为11.3个月，成为首个关于二线免疫联合治疗的临床数据，今年ASCO-GU报告了Sitravatinib与纳武利尤单抗联合用于二三线晚期肾透明细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期结果，客观有效率达到39%，中位PFS时间为10.3个月，这两项Ⅱ期临床研究均显示在二三线治疗免疫联合治疗依然具有较好的效果，并且优于阿昔替尼、卡博替尼等二线药物疗效，因此对于未来二线治疗，特别是靶向药物治疗失败后的二线选择，免疫与靶向药物联合的地位是毫无疑问的，未来开展的3期临床研究或许进一步验证其疗效。
Sitravatinib与纳武利尤单抗联合用于二三线晚期肾透明细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期结果
免疫检查点抑制剂与放疗的联合
放疗造成肿瘤抗原暴露协同免疫治疗的推论已流行多年，真实世界中由于SBRT技术的普及也使得这种组合成功用于肾癌治疗。本次ASCO-GU会议口头报告了两项关于免疫联合放疗的II期临床研究，一项是纳武利尤单抗联合SBRT的NIVES II期临床研究结果，入组人群为既往接受过1-2种抗血管靶向药物进展晚期肾癌，并且病灶适合SBRT治疗，结果显示疾病控制率为58%，其中客观有效率为17.4%，中位PFS时间为4.1个月，中位总生存期（OS）为22个月，其疗效其实并不如纳武利尤单抗单药用于晚期肾癌二三线的Checkmate025研究结果。另外一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗基础上接受放疗的RADVAX研究，纳入了既往未接受免疫治疗的患者，在入组的25例患者中60%为一线治疗患者，结果显示客观有效率达到56%，PFS时间为8.2个月，但如果与目前免疫联合用于晚期肾癌的一二线研究来看，疗效并无突出之处。因此对于晚期肾癌免疫治疗联合放疗，尚不能成为一种常规手段，但对于有选择性人群，依然可以尝试去进一步的临床研究。
晚期肾癌逐步进入免疫治疗时代，国内虽然PD-1/L1单抗陆续上市，已经有晚期肾癌患者接受了免疫治疗，我们也欣喜得看到免疫联合靶向药物用于晚期肾癌的Ⅲ期临床研究即将在国内启动，中国的晚期肾癌也能够步入免疫治疗的正轨。
新生血管生成是晚期肾癌发生发展中的驱动角色，抗血管生成药物仍然是晚期肾癌治疗的基础与重要的药物，特别是在低危肾透明细胞癌疗效显著。2020 ASCO GU 公布肾癌靶向治疗研究进展药物囊括了培唑帕尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿昔替尼和仑伐替尼联合依维莫司等多项RCT和RWE研究结果，证明靶向治疗在晚期肾癌中仍然有十分重要的地位。
晚期非透明细胞肾癌的研究
靶向治疗对于晚期非透明肾细胞的应用已经有大量研究，此次会议中公布的II期PINCR研究纳入了35例晚期非透明细胞肾癌患者：乳头状肾细胞癌亚型占比最高（40% )，85.7% 的患者既往未接受过全身性治疗，结果显示培唑帕尼的疗效为：部分缓解（PR） 11%，疾病稳定（SD） 60%，中位PFS为7.5个月; 中位OS为18.9个月，12个月的生存率为65.7%。此研究发现培唑帕尼疗效与其他TKI在非透明细胞肾癌的临床试验数据基本一致。
仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期非透明细胞肾细胞癌 (nccRCC)患者II期研究的PFS
而仑伐替尼联合依维莫司一线治疗晚期非透明细胞肾癌的II期研究也展示出了相比于TKI单药治疗更为理想的治疗效果。该研究入组了31例患者（乳头状 20例；肾母细胞瘤 9例；未确定的肾细胞癌 2例）。客观缓解率（ORR）为25.8% ：无完全缓解（CR）， PR 8例 ( 乳头状肾细胞癌 3例；肾母细胞瘤 4例；未确定的肾细胞癌 1例）；SD为 58.1% 。中位PFS为9.23个月，中位OS为15.64个月。本研究中观察到的安全性指标与既往LEN + EVE联合应用于二线晚期肾癌治疗试验相似。因此对于非透明细胞癌，仑伐替尼联合依维莫司可以尝试用于临床治疗。
针对肾细胞癌治疗的研发探索从未停止过，此次会议中也报道了多个新的靶点抑制剂在肾细胞癌治疗的初步研究结果，为未来晚期肾癌的治疗开拓了更多的可能性。
HIF-2α抑制剂
MK-6482在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果
pVHL失活可导致HIF-2α异常激活并入核，继而激活与细胞增殖、转移以及血管生成相关的一系列效应；约80%~90%的透明细胞癌患者存在pVHL功能异常。MK-6482为一小分子选择性HIF-2α抑制剂，能够在信号上游更强效抑制肿瘤的血管生成。该研究为MK-6482在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，共纳入55例既往接受过治疗的晚期透明细胞肾癌患者，接受MK-6482 120 mg PO，qd的治疗，经过13.0个月的中位随访，MK-6482的ORR为24%，81%的人在6个月内获得了缓解，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位PFS为11个月(95%CI：6-17个月)，12个月PFS率为49%，并且在所有IMDC风险组均观察到临床疗效。对于入组的受试者均为多重治疗失败的晚期肾癌来说，已经显示出较好的疗效。基于该临床研究结果，目前正在开展其与依维莫司对照用于既往抗血管靶向药物以及免疫治疗失败的晚期肾癌的III期临床研究。
MET抑制剂
MET一直是乳头状肾癌治疗领域可能获得突破的靶向，CALYSO试验是一项多臂研究，包括不同的组织学(透明细胞、肉瘤样和乳头状)，该研究共纳入42例VEGF初治/难治性转移性乳头状肾细胞癌患者，41名患者接受沃利替尼（Savolitinib）联合Durvalumab的治疗，经过14.3个月的中位随访，整体ORR为27%，PD-L1+ ORR为25%， MET+ ORR为40%。CALYPSO是第一项评价MET抑制剂联合PD-L1在乳头状肾癌中有效性与安全性的研究，从初期的有效性数据看，MET抑制剂联合PD-L1针对乳头状肾癌患者的治疗展示出了一定的有效性，但比较遗憾的是，申办方放弃进一步开展其用于晚期乳头状肾癌的III期临床研究。
以上就是对2020 ASCO GU会议主要研究的回顾和解读。从中可以看出，免疫治疗已经逐渐成为晚期肾癌治疗的主角，但在晚期肾癌全程治疗中靶向治疗仍是不可或缺的元素，无论联合和应用的时机都有待更进一步的探索，同时对于肾癌的创新型疗法也在不断推陈出新。相信随着研究的深入及不断创新，未来更多的患者将因此获益。
VOR20021129
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