阿爾茨海默病（AD）是涉及多信號分子的複雜疾病，並且遺傳和環境因素也參與疾病發展，使AD成為挑戰性的研究熱點。AD的發病機制至今仍不清晰。從臨床、流行病學、分子生物學證據來看，糖脂代謝紊亂與AD的風險正相關，中樞神經系統和外周的糖脂代謝紊亂在AD早期就已出現，並伴隨AD病理發生。
一些代謝物在中樞神經系統積累之前就已在外周發生顯著波動，在AD的發生機制中起著重要推動作用。AD與代謝綜合徵之間的聯繫啟發了科研人員對其潛在機制的研究。因此，關注早期代謝變化，有助於為AD的早期診斷和干預，靶向代謝紊亂或將為治療AD提供新策略。
圖源：igorvitale.org
AD中的葡萄糖代謝
葡萄糖是穿過血腦屏障併為神經細胞供能的主要能源物質，但葡萄糖無法合成或儲存在大腦中。外周血液中的葡萄糖首先進入並儲存在大腦的星形膠質細胞中，激活的神經元釋放穀氨酸信號，刺激星形膠質細胞分解糖原，將葡萄糖轉化為丙酮酸，最後轉化為乳酸，被單羧酸轉運蛋白釋放到細胞外並被鄰近的細胞吸收，產生ATP。
AD中常見的糖代謝障礙包括：
1）葡萄糖攝取不足。ApoE4和PS1基因與AD患者腦內葡萄糖利用直接相關。GLUT1和GLUT3控制跨腦血屏障蛋白轉運和糖酵解等功能。葡萄糖波動干擾代謝傳感器AMPK，一方面影響AKT介導的胰島素信號傳導，另一方面通過PGC-1α/FoxO3a作用於α-分泌酶影響Aβ沉積。AGE與受體RAGE相互作用通過AKT/GSK-3β介導Tau過度磷酸化；
2）胰島素抵抗。受損的PI3K/AKT活性使Tau磷酸化並促進Aβ沉積。IGF通過降低IDE影響Aβ生成和降解平衡；
3）糖基化。降低Tau蛋白O-糖基化修飾或增加N-糖基化修飾都會導致Tau蛋白的過度磷酸化。
AD中的脂質代謝
Alois Alzheimer在患者Auguste的神經膠質中觀察到了脂質顆粒堆積，脂代謝失調是AD的另一風險因素。
1）脂肪生成。LRP1/2分別在外周和腦內通過調控與ApoE/ApoJ的結合清除Aβ。AD早期炎症使脂肪生成途徑失活，啟動糖異生途徑，導致高血糖和胰島素抵抗。ApoE4增加脂滴數量並增強脂肪酸氧化；
2）脂質降解。Aβ通過PKA/ERK途徑使HSL磷酸化，導致脂肪酸釋放，觸發脂質沉積和胰島素抵抗；
3）生酮作用。部分乙酰輔酶A代謝為β-HB，炎性因子IL-6通過活化p38/NF-κB也產生β-HB，在AD代謝不足的情況下，酮體例如β-HB穿越血腦屏障代替葡萄糖作為腦能量底物調控AD病理發生 。
潛在代謝相關生物標誌物助力AD的早期診斷
最新NIA和阿爾茨海默病協會提出的AD診斷ATN標準為研究人員提供標準化的指標。此外，多項研究在轉基因AD小鼠和AD患者中發現了新的代謝相關潛在生物標誌物。這些標誌物在AD中的特異性有待進一步驗證，侵入性低、高敏感性、經濟的新AD標誌物的發現將有助於AD的大範圍早期診斷。
多靶點聯合治療協同改善代謝障礙和AD病理發生
數以千計的AD臨床試驗正在進行，這些臨床試驗主要圍繞如下方面：
1）靶向神經信號轉導；
2）防止Aβ斑塊或NFT的積累；
3）恢復能量代謝；以及其他治療方法例如抗炎或靶向神經生長因子。
現階段AD無法治癒，針對AD的單靶標治療在AD藥物開發中效率較低。多靶點聯合治療可協同改善代謝障礙和AD病理，或相對單靶點治療更為有效。中藥和天然產物中的潛在化合物同時改善代謝和AD病理相關指標。
代謝靶向治療AD仍處於探索階段。儘管許多研究表明這類治療具有一定的療效，但仍需進一步的研究和臨床試驗。誠然，AD的機制研究仍是重中之重，闡明AD的發生機制是治療AD最有效途徑。
參考文獻：
1.Kuehn BM. In Alzheimer Research, Glucose Metabolism Moves to Center Stage. JAMA. 2020. Online ahead of print. doi:10.1001/jama.2019.20939
2.Peng Y, Gao P, Shi L, Chen L, Liu J, Long J. Central and Peripheral Metabolic Defects Contribute to the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: Targeting Mitochondria for Diagnosis and Prevention. Antioxid Redox Signal. 2020. Online ahead of print. doi:10.1089/ars.2019.7763
3.Butterfield DA, Halliwell B. Oxidative Stress, Dysfunctional Glucose Metabolism and Alzheimer Disease. Nat Rev Neurosci. 2019;20(3):148–160. doi:10.1038/s41583-019-0132-6
作者信息
作者： Victoria P（brainnews創作團隊）
校審： Simon（brainnews編輯部）
閱讀更多 brainnews 的文章
