2月28日，中國科學院生物物理研究所李國紅課題組與清華大學生命學院李丕龍課題組合作在Cell Research上發表題為Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin 的研究論文。
Rett綜合徵是一種神經發育障礙疾病，在新生兒中的發病率約是1/10000，患兒主要表現為四肢運動刻板、自閉症、智力低下等症狀，Rett綜合徵的發生主要是由於X染色體上編碼甲基化CpG結合蛋白2（MeCP2）的基因發生突變引起的。MeCP2有兩個重要的結構域：一個是MBD(Methyl- CpG binding domain)，該結構域負責結合甲基化的DNA；另外一個是TRD(transcription repression domain)，該區域通過招募共抑制複合物NCoR/SMRT抑制基因的轉錄。此外，MeCP2 有60%的序列是分佈在N端和C端的無序結構。MeCP2幾乎在所有細胞類型中普遍存在，但是主要在神經元中高表達。研究表明，MeCP2可以通過與連接組蛋白H1競爭核小體的結合位點，進而壓縮核小體串來形成高級染色質結構。
近期研究表明液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）驅動HP1介導的異染色質的形成，為異染色質形成提供了新的視角。體內研究表明，MeCP2也能組織並聚集染色質，MeCP2的高度無規性以及聚集染色質的性質為MeCP2介導染色質形成相分離提供了理論支持。在本次工作中，李國紅課題組和李丕龍課題組首次證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離，而Rett綜合徵突變減弱或破壞了MeCP2介導的染色質相分離，良性突變（即不引起Rett綜合徵的MeCP2突變）對此過程幾乎沒有影響。此外，連接組蛋白H1（linker histone H1）也可以與核小體串珠發生相分離，MeCP2與連接組蛋白H1在同核小體形成相分離時存在競爭行為：在體外形成互斥的染色質相分離液滴，在體內形成各自獨特的異染色質區域。Rett綜合徵突變使得MeCP2失去了與連接組蛋白H1競爭結合染色質併發生相變的能力。
李國紅和李丕龍為論文的共同通訊作者。清華大學生命學院2015級博士生王亮、生物物理所2015級碩博生胡明麗為論文共同第一作者。本工作得到科技部、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項（B類）、中科院前沿科學重點研究計劃、HHMI、清華-北京生命聯合中心、北京市結構生物學高精尖創新中心的經費支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0288-7
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