03.06 新加坡SARS-CoV-2感染患者的流行病學特徵和臨床過程

“有15例患者（83％）從鼻咽中檢測到病毒脫落持續7天或以上。”

編譯：步搖

出品：財經塗鴉

作者：Barnaby Edward Young，MB，BChir 肖恩·魏向昂（Sean Wei Xiang Ong），MBBS； Shirin Kalimuddin，MPH等來自新加坡國家傳染病中心、新加坡Tan Tock Seng醫院、新加坡李光前醫學院、新加坡綜合醫院、新加坡國立大學杜克大學醫學院

關鍵信息：

新加坡發生嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒（SARS-CoV-2）的最初經歷是什麼？

在此描述性病例系列研究中，2020年1月23日至2月3日，在新加坡診斷為SARS-CoV-2感染的首批18例患者中，臨床表現為呼吸道感染，並在7天或更長時間內從鼻咽中長期排出病毒。15名患者（83％）， 6例患者（33％）需要補充氧氣，其中5例接受lopinavir-ritonavir治療，治療後臨床結果可變。這些發現為新加坡診斷為SARS-CoV-2感染的患者提供了臨床特徵和病程。

概述：

新冠狀病毒（SARS-CoV-2）於2019年12月在中國武漢出現，並隨著人與人之間持續的人際傳播在中國以外傳播至全球。

報告的目的是詳述新加坡在此流行病學，臨床特徵和管理方面的流行病學調查的初步經驗。

2020年1月23日至2月3日在新加坡的4所醫院中，首批18例被診斷為聚合酶鏈反應（PCR）確診SARS-CoV-2感染的患者的描述性病例系列，最後的隨訪日期是2020年2月25日。

患者證實為SARS-CoV-2感染。收集臨床，實驗室和放射學數據，包括來自鼻咽拭子的PCR循環閾值以及血液，尿液和糞便中的病毒脫落。總結了臨床過程，包括需要補充氧氣和重症監護以及使用洛匹那韋-利托那韋的經驗治療。

在18例經PCR確診的SARS-CoV-2感染住院患者（中位年齡為47歲； 9 [50％]婦女）中，臨床表現為上呼吸道感染12例（67％），並且15例（83％）中病毒的鼻咽被延長了7天或更長時間。 6個人（33％）需要補充氧氣；其中，有2名需要重症監護。沒有死亡。通過PCR在糞便（4/8 [50％]）和血液（1/12 [8％]）中檢測到病毒，但在尿液中未檢測到。五名需要補充氧氣的患者接受了洛匹那韋-利托那韋治療。 5例患者中有3例在3天內發燒消退，補充氧氣需求減少，而2例因進行性呼吸衰竭而惡化。使用lopinavir-ritonavir治療的5例患者中有4例出現噁心，嘔吐和/或腹瀉，而3例出現肝功能異常檢查結果。

在新加坡首批被診斷為SARS-CoV-2感染的18例患者中，臨床表現通常是輕度呼吸道感染。一些患者需要補充氧氣，並在接受抗逆轉錄病毒藥物治療後有不同的臨床結果。

介紹

17年來第三種新型冠狀病毒於2019年12月在中國武漢出現.系統發育學表明，嚴重的急性呼吸綜合徵冠狀病毒2（SARS-CoV-2）與蝙蝠衍生的SARS樣冠狀病毒密切相關.武漢的早期報道將相關冠狀病毒病2019（COVID-19）描述為SARS樣的非典型肺炎，其中26％至33％的患者需要重症監護，而4％至15％的患者死亡，中國病例有72314個，在中國，這些被感染者將這些初步估計值調整為重症患者14％，病死率2.3％。

2020年1月23日，由武漢入境新加坡的一個乘客成了新加坡首例輸入的SARS-CoV-2感染。隨後，在其他訪客和回程旅客中被診斷出COVID-19。

儘管尚無在COVID-19中被證明有效的抗病毒治療方法，但已提出了抗逆轉錄病毒藥物洛匹那韋-利托那韋，因為它在2個病例系列中提示了其治療SARS的潛在功效。在中東呼吸綜合徵中，洛匹那韋利托那韋在猴中也顯示出潛在的活性，但在小鼠模型中，儘管它改善了肺功能，但並未降低病毒滴度或肺部病理學。

方法

爆發反應

2020年1月2日，在中國武漢首次報告非典型肺炎爆發後，新加坡衛生部發布了一項健康警報，要求對患有肺炎和近期前往湖北省旅行的肺炎患者進行SARS-CoV-2感染篩查。所有可疑的SARS-CoV-2感染者均通過空氣傳播和接觸預防措施隔離，並根據美國疾病控制和預防中心的指導方針，配戴人員穿戴了個人防護設備。進行廣泛的接觸者追蹤，然後隔離無症狀的接觸者和醫院，嚴格執行對症狀接觸者的隔離和篩查。

數據和標本收集

通過SARS-CoV-2實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）確認患有COVID-19的個體符合納入本研究的要求（補充材料中的eMethods）。在為這些患者提供護理的4家醫院中收集了數據。

新加坡衛生部根據《傳染病法》，放棄了從感染者那裡收集臨床數據的知情同意，這是COVID-19暴發調查的一部分。在機構倫理委員會審查並批准研究方案後，從研究參與者獲得書面知情同意書，以收集生物樣品。

電子病歷中的數據使用標準化的數據收集表進行了彙總。兩名研究人員獨立審查了數據收集表的準確性。

在研究入選後的最初兩週內，在多個時間點採集標本（血液，糞便和尿液樣本；鼻咽拭子），並通過RT-PCR檢測SARS-CoV-2的存在。收集RT-PCR循環閾值。循環閾值以反比例和指數方式與生物樣本中病毒的拷貝數相關。 RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）基因的PCR產物測序被用來構建系統發育樹（補充中的eMethods）。

臨床管理

作為護理標準的一部分，進行了全血細胞計數，腎和肝功能測試以及C反應蛋白和乳酸脫氫酶水平的測量。使用多重PCR分析檢測呼吸道樣本中的流感和其他呼吸道病毒。

所有患者均接受支持治療，包括在通過脈搏血氧飽和度測定的飽和度降至92％以下時補充氧氣。臨床上懷疑患有社區獲得性肺炎的患者接受了經驗性廣譜抗生素和口服奧司他韋的治療。在共同決策和提供口服知情同意書後，由主治醫師酌情決定向選定的患者開具聯合配製的洛匹那韋-利托那韋（200 mg / 100 mg，每天口服，連續14天）。避免使用皮質類固醇，這反映了在嚴重流感中使用皮質類固醇會增加死亡率。

每天將呼吸道樣本送去進行SARS-CoV-2 PCR，以恢復臨床。分離至少要間隔24小時以上才能獲得至少2個連續的陰性PCR檢測結果。

結果

流行病學特徵

在2020年1月23日至2月3日之間，新加坡確診了18例SARS-CoV-2感染患者，症狀於2020年1月14日至1月30日發作。所有患者均報告稱，在此之前的14天內前往中國武漢之後疾病發作。通過接觸追蹤確定了四名患者（22％），而通過邊界篩查確定了三名患者（17％）。在18名患者中，有16名（89％）是中國公民，而2名（11％）是新加坡居民。有5個類群，包括家庭，旅行同伴或其他親密接觸者。在新加坡，對18位患者的接觸者追蹤共發現264位密切接觸者。截至2020年2月25日，在護理COVID-19患者的醫護人員中未發現感染。

臨床表現

表中總結了臨床特徵。常見症狀為發燒（13 [72％]），咳嗽（15 [83％]）和喉嚨痛（11 [61％]）。很少發生鼻漏（1 [6％]），而有6例（33％）的患者出現了異常的胸部X線照片或肺。沒有患者出現嚴重的急性呼吸窘迫綜合徵，只有1名患者需要立即補充氧氣。 16名患者中有7名（39％）存在淋巴細胞減少（<1.1×109 / L），而16名患者中有6名（38％）存在C反應蛋白水平升高（> 20 mg / L），而腎功能保持正常。

12例患者（67％）的臨床過程並不複雜，但是6例患者（33％）不飽和並需要補充氧氣。胸部X光片顯示12例（67％）患者無肺部渾濁，在9例（50％）的急性疾病中仍然清晰。 3例最初的胸部X線檢查結果正常的患者出現了雙側瀰漫性氣隙混濁。其中2例持續發熱超過1周。由於增加的氧氣需求，有兩個人（11％）需要進入重症監護病房，而有1個人（6％）需要機械通氣。截至2020年2月25日，沒有發現伴隨的細菌或病毒感染，也沒有死亡。

臨床結果

在需要補充氧氣的6例患者中，有5例接受了lopinavir-ritonavir（圖2）。對於5名患者中的3名（60％），開始使用lopinavir-ritonavir，隨後在3天內減少了補充氧氣的需求，並在治療2天之內清除了鼻咽拭子中的病毒，這有2/5（40％）。

然而，兩名患者在接受lopinavir-ritonavir的治療後惡化並經歷了進行性呼吸衰竭，其中1名患者需要進行有創機械通氣。在入院重症監護期間，這兩名患者繼續通過鼻咽拭子或氣管插管抽吸檢測出病毒。

使用lopinavir-ritonavir治療的5例患者中有4例出現噁心，嘔吐和/或腹瀉，而3例出現肝功能異常檢查結果。由於這些不良事件，只有1個人完成了計劃的14天治療方案。

病毒學特徵

從臨床護理中收集到的第一個至最後一個陽性鼻咽拭子的病毒脫落持續時間的中位數為12天（範圍1-24），並且有15例患者（83％）從鼻咽中檢測到病毒脫落持續7天或更長時間。附錄e中的圖3顯示了所有18位患者的每日串行RT-PCR週期閾值。 12例未接受補充氧氣的患者和6例接受補充氧氣的患者（其中5例接受洛匹那韋-利托那韋治療）的疾病日序列週期閾值隨時間變化的趨勢類似。

通過PCR在糞便（4/8例[50％]）和全血（1/12 [8％]）中檢測到病毒；在尿液中未檢測到病毒（0/10個樣本）。在撰寫本文時，尚無病毒培養結果來確定在呼吸道外檢測到的病毒的生存力。

系統發育分析的序列可用於6種病毒。所有這些都與中國和其他國家/地區報告的其他SARS-CoV-2序列聚在一起，可在公共數據庫中找到。

討論區

該描述性病例系列報告了新加坡首批18例實驗室確診的SARS-CoV-2感染患者的臨床特徵，詳細報告了流行病學特徵和臨床過程。

也許反映了對接觸者追蹤的不斷努力，中國武漢市先前報告的三項研究中有28％的患者沒有發燒，而在3項研究中，有1.4％至17％沒有發燒。在本研究中，18名患者中有6名（33％）經歷了氧飽和度降低至92％或更低的情況，而其他3項研究中的氧飽和度為76％至90％

8例患者中有4例在1至7天內在糞便中檢測到病毒，無論是否腹瀉。在本研究中，在中國有6例患者5例中1例患者中檢測到病毒血症，但在12例中僅檢測到1例。在深圳的家庭中，未在尿液或糞便中檢測到該病毒。在SARS中，在第一週觀察到病毒血症，第二週出現呼吸道病毒高峰釋放，第二週以後持續出現糞便病毒脫落。中東呼吸綜合徵，下呼吸道樣本中的病毒脫落大於血液和糞便中的病毒。鼻咽樣本中的病毒載量和病毒血症與SARS中的疾病嚴重程度相關。

在這項研究中，來自COVID-19患者的鼻咽樣本中的病毒載量在症狀發作後的頭幾天內達到峰值，然後才下降。症狀發作後，鼻咽抽吸物的病毒脫落持續時間延長至至少24天。這比來自中國的類似系列報道的時間更長。在這一時期末，僅從鼻咽拭子中間歇性地檢測到病毒。目前尚不清楚這是由於脫落強度的生物學差異還是由於存在少量病毒而導致的樣品變異性所致。確定病毒在整個可檢測期間是否仍可傳播對控制工作至關重要。

5例患者在去飽和後1至3天內接受了lopinavir-ritonavir治療，但臨床獲益證據不明確。儘管在洛匹那韋-利托那韋開始治療後的1至3天內發生了退熱，但仍無法預防2例患者的疾病進展。洛匹那韋-利托那韋治療組和未治療組的鼻咽拭子週期閾值所表明的病毒載量下降也相似。鑑於在這一小病例系列中缺乏明確的信號，需要在爆發時隨機試驗中檢查洛匹那韋-利托那韋治療COVID-19的有效性。

侷限性

這項研究有幾個侷限性。首先，這是一個病例系列，共有18名患者到中國武漢旅行後感染。這項研究的發現是高資源環境下有價值的早期數據，但隨著疫情的不斷髮展和本地傳播集群的出現，可能會發生變化。其次，有9個人（50％）在症狀發作後超過2天到醫院就診。結果，在病程早期的樣本收集受到限制。第三，在可能的情況下系統地收集生物樣品，但並非所有患者都同意收集樣品。並非所有患者都可獲得基線實驗室數據。第四，週期閾值是病毒載量的定量度量，但與臨床進展和可傳播性的相關性尚不清楚。

結論

在新加坡首批被診斷為SARS-CoV-2感染的18例患者中，臨床表現通常是輕度呼吸道感染。一些患者需要補充氧氣，並在接受抗逆轉錄病毒藥物治療後有不同的臨床結果。