每一個王朝的崛起都伴隨著另一個王朝的沒落，亞歷山大的馬其頓帝國的崛起其實在一定程度上跟波斯帝國的沒落有很大關係。
希臘跟波斯帝國相鄰，希臘的指揮官也希望能學習到波斯人的戰略和軍事技術，希臘詩人在史詩劇和文學作品中弘揚抵抗波斯入侵的英雄事蹟。
亞歷山大從小憧憬東方的美好和富饒，公元前336年，亞歷山大繼位，將目標放在了強大的波斯帝國。
公元前335年，亞歷山大摧毀底比斯城，統一希臘勢力；亞歷山大之父腓力二世遇刺身亡後，被腓力二世征服的希臘城邦和色雷斯人叛亂，其中底比斯是原希臘最大的城邦，亞歷山大殺一儆百，拿下底比斯城，順利統一希臘各勢力。
公元前334年，橫渡赫勒斯龐特海峽(今達達尼爾海峽)，登陸亞洲；達達尼爾海峽位於小亞細亞半島與巴爾幹半島之間，亞洲與歐洲分界處的地峽。
公元前333年，亞歷山大發起伊蘇斯之戰；伊蘇斯戰役是公元前333年秋季，在亞歷山大東征中，馬其頓軍隊(3—4萬人)和波斯皇帝大流士三世的軍隊(12—13萬人)，在奇裡乞亞（小亞細亞）古城附近的伊蘇斯（今土耳其伊斯肯德侖北）進行的一次交戰。馬其頓方陣的堅決突擊決定了交戰的結局，這個方陣首先擊退了波斯人的左翼，爾後與色薩利騎兵協同，合圍並殲滅了處於大流士軍隊戰鬥隊形中央的希臘僱傭兵。波斯人逃竄。馬其頓王亞歷山大的軍隊開始追擊敵人，但是過遲，因而使波斯人免遭全殲。
講到這裡，大家可能有疑問了，波斯這麼強的的帝國，怎麼就輕而易舉的被亞歷山大所拿下了呢，這就不得不說一下目前波斯的國情了。波斯帝國的末代君王大流士三世(Darius III Codomanus,380-330 BC)在公元前336年春天繼位時，接手了一個名符其實的爛攤子。此時的波斯帝國內憂外患，大宦官巴古阿把持朝政，印度已經獨立，埃及也局勢動盪。大流士登基不久就除掉了巴古阿，穩定了埃及局勢，體現了不同凡響的謀略和魄力。其實整個歷史對於大流士三世的評價是很高的，說他知人善用，在伊蘇斯戰役中戰役指揮幾乎無可挑剔，戰略佈局和戰術安排都可圈可點。波斯軍隊的慘敗，主要原因是部隊的組織和素質同馬其頓軍隊差距太大。
公元前331年，亞歷山大閃電戰驅逐波斯的埃及總督，佔領埃及，建立亞歷山大港市。同年攻下了巴比倫和蘇薩。
在伊蘇斯戰役後，亞歷山大有兩個選擇，一個是追著潰逃的大流士三世，一路打過去；另一個是南下埃及和巴比倫；很明顯亞歷山大選擇的是後者，埃及和巴比倫都是古文明的發源地，有著豐富的物產 ，巴比倫是波斯帝國的經濟首都，蘇薩是波斯第二大經濟核心。打仗靠的還是錢糧，拿下了埃及和巴比倫，為後續亞歷山大東征奠定了經濟基礎。
公元前330年，波斯門戰役，波斯波利斯陷落，在逃亡過程中，大流士三世死亡，波斯軍隊徹底潰逃。大流士三世和亞歷山大同年繼位，奈何波斯內部腐朽，個人無法挽救。
公元前329年-326年，亞歷山大持續東征，一直打到印度河流域，在東征大軍征服印度後，這些士兵長途跋涉，已經在外好幾年，一方面，思鄉心切，而且在印度與大象軍的戰鬥中，士兵損傷慘重，更加加劇了這種思鄉。另一方面，沿途士兵攻城，搶劫，每個士兵都是富得流油，多數想回去享受生活了。因此，當亞歷山大要求士兵們繼續戰鬥時，卻遭到了反對。公元前326年，亞歷山大決定停止東征，公元前323年回到巴比倫，在巴比倫去世，至今成謎。亞歷山大之死也成為了很多史學家研究的熱點，有人說是死於瘧疾，有人說是被手下副官害死，這個我們不得而知。
亞歷山大東征建立了世界上第一個跨亞歐非三大洲的帝國，對於促進文化交流起到了至關重要的作用。
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