一，出身显赫
北齐
裴矩出身河东裴氏，父祖为北朝高官，为人勤奋好学，爱写文章，有聪明才智。北齐时为北平王、司州牧高贞帐下效力。
北周灭齐，被定州总管杨坚看中，于是投靠杨坚。杨坚控制北周，担任丞相，命裴矩参与相府记室事务。
二，辅佐文帝
隋文帝
开皇元年（581年），杨坚篡周建隋，任命裴矩为给事郎。隋文帝派晋王杨广为元帅，领兵灭陈。裴矩任元帅记室，奉命收集陈国的地图和户籍。次年岭南发生叛乱，裴矩仅率三千人就将其平定。隋文帝大喜，封裴矩为闻喜县公。
当时突厥强盛，都蓝可汗妻大义公主是北周宗室，经常骚扰隋朝。隋文帝派裴矩出使突厥，裴矩以利相诱，都蓝可汗于是杀大义公主。
三，开拓西域
隋朝
隋炀帝即位，营建东都，命裴矩负责，三个月就完工。裴矩得知隋炀帝欲经略西域，于是献上《西域图记》，详细记录西域的地理山川、风俗民情。隋炀帝大喜，命裴矩通西域。隋炀帝西巡，裴矩率西域各地首领拜见，隋炀帝十分高兴。隋朝击败吐谷浑，西域臣服，裴矩因此升任银青光禄大夫。
隋炀帝北巡，启民可汗朝见。当时高句丽派使者联络突厥，欲抗隋朝。启民可汗不敢隐瞒，将此事告知隋炀帝。裴矩进言：先以好言安抚，劝其臣服，不听则派大军征讨。隋炀帝采纳，命使者回高句丽复命。
高句丽拒绝臣服，隋炀帝派大军征讨，裴矩随军前往。突厥始毕可汗部渐渐强大，裴矩于是向隋炀帝献反间计，诱杀始毕可汗谋臣史蜀胡悉。始毕可汗因此怨恨隋朝，停止臣服。隋末天下大乱，裴矩将各地乱事上告隋炀帝，劝隋炀帝回长安平乱。隋炀帝大怒，裴矩于是明哲保身，不再直言。
四，投靠唐朝
宇文化及作乱，胁迫裴矩跟从，杀隋炀帝，立秦王杨浩为帝。不久宇文化杀杨浩，自立为帝，封裴矩为尚书右仆射、光禄大夫、蔡国公、河北道安抚大使。
窦建德杀宇文化及，因为裴矩是隋朝旧臣，予以善待，让他做吏部尚书。窦建德在河北称王，裴矩为其制定朝纲制度，窦建德十分满意。
窦建德救援王世充，在虎牢关被李世民擒获。唐朝又派魏征劝降，裴矩于是投靠唐朝，任民部尚书。
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