3 月 31 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：菌群-免疫互作，關節炎，Th17，天然淋巴細胞，Toll樣受體，杯狀細胞，IBD，新冠肺炎。
Cell子刊：菌群代謝產物“接力”激活Breg，抑制關節炎
Cell Metabolism——[22.415]
① 類風溼關節炎患者的糞便丁酸鹽水平降低，與CD19+ CD24hi CD38hi B細胞及IL-10+ Breg的減少相關；② 關節炎小鼠模型的糞便丁酸鹽及乙酸鹽水平降低，補充丁酸鹽可以Breg依賴性方式緩解關節炎；③ 補充丁酸鹽可增強Breg的免疫抑制功能，並抑制生髮中心B細胞及漿母細胞的分化；④ 機制上，補充丁酸鹽促進了菌群將5羥色胺代謝為5-羥基吲哚-3-乙酸，從而激活芳香烴受體，以活化Breg中的芳香烴受體依賴性基因轉錄。
【主編評語】
可分泌IL-10的調節性B細胞（Breg）對腸道菌群信號的應答在維持免疫耐受中發揮重要作用。Cell Metabolism上發表的一項最新研究，在類風溼關節炎患者及關節炎小鼠模型中均觀察到糞便丁酸鹽水平的降低，而補充丁酸鹽可緩解小鼠的關節炎。機制上，丁酸鹽可通過促進菌群代謝產物——5-羥基吲哚-3-乙酸的產生，激活Breg上的芳香烴受體，以增強Breg的免疫抑制功能。（@szx）
【原文信息】
Microbiota-Derived Metabolites Suppress Arthritis by Amplifying Aryl-Hydrocarbon Receptor Activation in Regulatory B Cells
2020-03-25, doi: 10.1016/j.cmet.2020.03.003
Nature Reviews：新冠肺炎期間應如何對IBD患者進行治療及管理
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 新冠肺炎爆發期間，對於IBD患者，美沙拉嗪等藥物是安全的，如果可能應停止類固醇使用；② 用於治療IBD的生物製劑通常是安全的，目前沒有證據表明應建議患者停用生物製劑；③ 巰嘌呤類藥物與IBD患者的病毒感染風險增加相關，但短期停用無濟於事，所以也不建議停止服用這類藥物；④ 建議IBD患者接種流感疫苗，儘量待在家裡看虛擬診所；⑤ 及時手術是IBD治療的重要手段，現在手術延誤或取消可能會影響IBD發展或造成手術的不良預後。
【主編評語】
IBD患者通常在接受免疫抑制藥物治療，新冠肺炎（COVID-19）爆發期間，許多人開始擔心這是否會增加患者感染的風險。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇評論文章，討論了在新冠肺炎流行期間，IBD專科醫生面臨的臨床挑戰，關注了潛在的醫護方案變化及臨床優先級調整，並列出了國際IBD研究組織在新冠肺炎流行期間對IBD患者的特別建議。（@szx）
【原文信息】
Management of IBD during the COVID-19 outbreak: resetting clinical priorities
2020-03-25, doi: 10.1038/s41575-020-0294-8
菌群調控下的Th17細胞在炎症疾病及癌症中的作用（綜述）
Microbiology and Molecular Biology Reviews——[15.255]
① Th17是宿主菌群與炎症疾病和癌症之間的橋樑；② 同屬不同種的菌在不同環境下對Th17的調控及結果不同，P.histicola可緩解多發性硬化症，而P.copri則加劇關節炎；③ IL-17可直接作用於癌細胞，促進其增殖及遷移，並可促進IL-6、VEGF及基質降解酶的產生；④ 菌群可誘導Th17向Th1、Th2等轉分化，菌群或其代謝物可激活DC以誘導自身抗原或菌群特異性Th17；⑤ 在靶向菌群治療炎症疾病和癌症時，應整合飲食等多方面因素綜合考慮，制定個性化治療方案。
【主編評語】
宿主菌群與癌症及炎症疾病的關聯機制尚未完全清晰。Microbiology and Molecular Biology Reviews上發表的一篇綜述文章，提出了一個假設：Th17細胞是菌群與癌症及炎症疾病之間的橋樑。該文章總結介紹了Th17細胞在菌群的調控下，在炎症疾病（類風溼關節炎、銀屑病關節炎、多發性硬化）及癌症（乳腺癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤）中可能發揮的各類作用機制，並認為，可能存在相似的調控機制，促進了腸道Th17細胞的擴增及其向炎症或腫瘤部位的遷移，並促進疾病的發生發展。（@szx）
【原文信息】
Microbiota-Propelled T Helper 17 Cells in Inflammatory Diseases and Cancer
2020-03-04, doi: 10.1128/MMBR.00064-19
Cell子刊：天然淋巴細胞-腸道上皮細胞互作維持腸道穩態（綜述）
Immunity——[21.522]
① 腸道上皮細胞（IEC）將固有層（含有免疫細胞）與外界環境（包括菌群、飲食組分等）隔開；② 天然淋巴細胞（ILC）與IEC的互作促進腸道穩態的維持；③ 出生後，分節絲狀菌誘導ILC3產生的IL-22導致IEC的p-STAT3水平升高，促進新生兒腸道對菌群定殖的適應；④ 斷奶後，膳食纖維攝入促進共生致病性寄生蟲的定殖，ILC2-tuft細胞的互作促進腸道對此的適應；⑤ 在進食的影響下，血管活性腸道多肽（VIP）-ILC3-IEC模塊調控腸道吸收及對菌群的免疫防禦。
【主編評語】
腸道發揮的作用包括吸收營養、限制食物中毒素的損傷、促進共生菌群的定殖、驅逐病原體等，這些工作通常是互不相容的。來自Immunity上發表的一篇綜述文章，提出了一個概念框架：不同類型的天然淋巴細胞與腸道上皮細胞互作，組成各種不同的模塊，以應對腸道中的不同工作，以維持腸道穩態。（@szx）
【原文信息】
Innate Lymphoid Cell-Epithelial Cell Modules Sustain Intestinal Homeostasis
2020-03-17, doi: 10.1016/j.immuni.2020.02.016
Cell：TLR的免疫調控作用與機制（綜述）
Cell——[36.216]
① 不同TLR識別不同的PAMP：TLR4識別細菌的LPS，TLR3識別病毒的雙鏈RNA，TLR11/12識別寄生蟲的profilin；② TLR信號可引發胞內（轉錄、糖酵解等）及胞外（周圍環境中的其它細胞）應答，TLR信號誘導的應答是細胞特異性的；③ TLR通過胞內的Myddosome及核內的triffosome實現信號級聯擴增；④ TLR信號通路的活化可上調NLRP3、Caspase-11及IL-1β等的轉錄，以促進炎性小體的組裝；⑤ TLR信號可調控lncRNA的表達，lncRNA又可反過來作用於先天免疫應答。
【主編評語】
Toll樣受體（TLR）是一種模式識別受體（PPR）蛋白家族，可識別多種微生物的病原體相關分子模式（PAMP）。來自Cell上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了TLR介導的信號轉導的分子機制及生理作用，重點關注了TLR的微生物識別及信號轉導、TLR相關轉錄因子、TLR對炎性小體的調控、TLR對先天性免疫應答的調控、TLR誘導的非編碼RNA功能、TLR介導的適應性免疫應答激活等方面的研究進展及最新成果。（@szx）
【原文信息】
Toll-like Receptors and the Control of Immunity
2020-03-19, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.041
腹瀉性大腸桿菌與與旅行後的骨骼肌症狀相關
Annals of the Rheumatic Diseases——[14.299]
① 納入224名受試者，分析旅行前和旅行後的糞便樣本，並隨訪3周，其中38名（17%）出現肌肉骨骼（MSK）症狀；② 腹瀉性大腸桿菌（DEC）的獲得與MSK症狀相關；③ 在151名只感染了DEC的受試者中，4名（2.6%）發生反應性關節炎（ReA），2名（1.3%）發生反應性肌腱炎，3名（2.0%）發生反應性關節痛；④ ReA大多數為輕微型，所有ReA患者的人白細胞抗原B27呈陰性；⑤ 抗生素治療旅行者腹瀉並未阻止MSK症狀發展。
【主編評語】
Annals of the Rheumatic Diseases上發表的一項前瞻性研究結果，在200多名受試者中發現，旅行後部分受試者出現反應性關節炎等骨骼肌症狀，並與腹瀉性大腸桿菌感染相關，但使用抗生素治療並未能阻止骨骼肌症狀的發展。（@szx）
【原文信息】
Reactive arthritis and other musculoskeletal symptoms associated with acquisition of diarrhoeagenic Escherichia coli (DEC)
2020-03-24, doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216736
巨噬細胞通過影響腸道通透性及菌群組成促進膽汁淤積性肝病
Hepatology——[14.971]
① 在無菌小鼠（GF）及移植了野生型小鼠菌群的無菌小鼠（GF+WT）中誘導膽汁淤積性肝病；② 相比於GF小鼠，GF+WT小鼠表現出了更高的肝臟損傷水平；③ 體外實驗表明，在膽汁酸誘導下，GF小鼠的肝細胞死亡更少，而LPS處理可促進膽汁酸誘導的肝細胞死亡；④ 在膽汁淤積期間，巨噬細胞中的NLRP3炎性小體活化，以促進腸道通透性的增加並改變腸道菌群的組成，從而增強了內毒素向肝臟的流動。
【主編評語】
許多研究表明，膽汁淤積性肝病與腸道菌群組成的變化相關。來自Hepatology上發表的一項最新研究，揭示了腸道菌群參與膽汁淤積性肝病的發生發展的機制：巨噬細胞中NLRP3炎性小體的活化可促進腸道通透性增加，並改變腸道菌群組成，從而增強了腸道菌群及內毒素向肝臟的流動，內毒素可增強膽汁酸誘導的肝細胞死亡，以介導膽汁淤積引發的肝臟損傷。（@szx）
【原文信息】
Intestinal microbiome‐macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability
2020-03-13, doi: 10.1002/hep.31228
國內團隊：TRIM34維持腸道屏障完整性以抑制結腸炎症及相關腫瘤
Cellular and Molecular Immunology——[8.213]
① TRIM34的缺失可導致杯狀細胞分泌的黏蛋白Muc2減少，從而導致內黏液層被破壞，使小鼠對DSS誘導的結腸炎及結腸炎相關結直腸癌更加易感；② 機制上，TRIM34調控Toll樣受體（TLR）誘導的Nox/Duox依賴性ROS合成，促進結腸杯狀細胞分泌Muc2；③ 在潰瘍性結腸炎患者的結腸粘膜樣本中，炎症部位的TRIM34表達低於非炎症部位，且TRIM34表達顯著低於健康人；④ 在直腸腺瘤患者中，TRIM34的mRNA表達水平與生存期呈正相關。
【主編評語】
來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的孫兵團隊、李勁松團隊、Yaguang Zhang團隊及復旦大學附屬華山醫院的劉傑團隊在Cellular and Molecular Immunology上發表的一項研究，在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中發現，TRIM34缺失可降低杯狀細胞分泌的黏蛋白Muc2，以破壞腸道屏障的完整性，從而導致小鼠結腸炎及結腸炎相關結直腸癌易感性的增加，並報道了TRIM34促進杯狀細胞分泌Muc2的機制。在潰瘍性結腸炎患者中，可發現TRIM34在結腸炎症部位的表達降低；在直腸腺瘤患者中，可發現TRIM34的表達與患者的生存期顯著相關。該研究結果表明，杯狀細胞中的TRIM34表達對於內黏液層的形成、抑制結腸炎症及腫瘤發生十分重要。（@szx）
【原文信息】
TRIM34 attenuates colon inflammation and tumorigenesis by sustaining barrier integrity
2020-02-24, doi: 10.1038/s41423-020-0366-2
四川省人民醫院：IBD誘導的眼部病變的發生機制
Mucosal Immunology——[7.352]
① DSS誘導小鼠結腸炎後，在視網膜電圖分析中表現出異常的a波振幅、b波振幅及振盪電位；② 可觀察到雙極細胞及神經節細胞嚴重退化，而視網膜神經節外側（主要是感光細胞）變化較小；③ 結腸炎期間，視網膜中的小神經膠質活化、淋巴細胞浸潤及細胞因子/趨化因子產生顯著上調；④ 視網膜微血管中的MAdCAM-1顯著上調，腸道歸巢性CD4+ T細胞與雙極細胞及神經節細胞共定位；⑤ CD4單抗或MAdCAM-1單抗可緩解結腸炎誘導的視網膜神經細胞退化及炎症應答。
【主編評語】
IBD患者可能表現出腸外症狀，包括眼部。來自四川省人民醫院的Fang Lu團隊及Chong He團隊在Mucosal Immunology上發表的一項最新研究，揭示了IBD患者眼部病變的發生機制。在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中，可觀察到視網膜電圖的異常、視網膜神經細胞的退化及視網膜處的炎症反應。機制上，MAdCAM-1通過招募腸道歸巢性CD4+ T細胞至視網膜神經細胞處，以引發視網膜炎症，靶向MAdCAM-1或CD4+ T細胞可緩解結腸炎誘導的小鼠視網膜病變。（@szx）
【原文信息】
MAdCAM-1 mediates retinal neuron degeneration in experimental colitis through recruiting gut-homing CD4+ T cells
2020-03-16, doi: 10.1038/s41385-020-0282-x
感謝本期日報的創作者：szx，orchid，宇宙最酷Vera，王文東，梁婷
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