222年六月吳蜀夷陵之戰後，魏國君臣堅持要求已稱臣歸順了的東吳送太子孫登來洛陽做人質，曹丕在九月整頓軍隊，對此表達了強硬態度，但孫權雖然恐懼於魏國的軍事要挾而卑謙地表示友好，最終還是拒絕太子入朝，魏吳雙方的友好隨之發生反轉。《資治通鑑﹒魏紀二》《三國志﹒吳主傳》等處記述了曹丕組織魏國大軍討伐東吳的作戰過程及其結果。
這年九月，曹丕安排三路大軍討伐東吳：第一路，派徵東大將軍曹休、前將軍張遼、鎮東將軍臧霸出擊洞口（今安徽和縣東南長江岸邊），出軍後東吳建威將軍呂範統領五路軍隊，以水軍與曹休對抗。第二路，派大將軍曹仁出擊濡須（今安徽巢湖），東吳裨將軍朱桓領軍隊到達濡須拒敵。第三路，派上軍大將軍曹真、徵南大將軍夏侯尚、左將軍張郃、右將軍徐晃包圍南郡（治今湖北江陵），東吳左將軍諸葛瑾、平北將軍潘璋、將軍楊粲領軍救援南郡。孫權針對魏軍的進攻派出三支防守部隊，同時派使者恢復了與蜀漢的關係，他自己臨長江據守。曹丕從許昌出發，親自指揮大軍南下征討。史書上介紹了雙方作戰的大致經過，可以從中看到三處交戰的某些片段與情景。
在洞口戰場上，當年十一月颳起了大風，曹休在洞口向坐鎮宛城的曹丕上書表示：“願率精銳士卒猛撲江南，從敵人那裡獲取物資給養，一定可以成功，如果不幸戰死，陛下不必掛念。”當時暴風吹斷了呂範船隊的所有纜繩，船隻一直漂向曹休的營壘，魏軍斬殺俘獲敵軍數千人，吳軍潰散。曹丕得到報告，下令各軍迅速渡江。魏軍尚未進兵，吳軍救援的船隻已經趕到，招集潰軍退回江南。曹休派臧霸領著敢死隊萬餘人，乘五百隻輕船襲攻徐陵（約今江蘇鎮江），戰鬥不利，將軍尹盧被吳將全琮、徐盛追斬。
魏軍在洞口的交戰中佔了上風，但並沒有能夠過江。雖然曹休為此下了必死的決心，而隨軍出征的侍中董昭向曹丕分析說：“現在渡江，困難重重，即使曹休有此意，他也不能單獨行動，還要得到其他將領的支持。臧霸等人擁有大量財富，又有尊貴的地位，已無更大的奢望，只希望終老至死保住祿位而已，不會冒險投身險地。如果臧霸等人不支持渡江，曹休也會失去信心。”董昭的分析也許是洞口戰場沒有實現突破的微妙原因。
在濡須戰場上，曹仁率步騎兵數萬人在223年二月進軍逼近吳境，聲稱要向東進攻羨溪（今安徽無為東北的中洲），吳將朱桓分派部隊增援羨溪。援軍已經離開，曹仁即率大軍直撲濡須，朱桓得知後，派人追回增援部隊，這支部隊尚未返回，曹仁突然殺到。其時朱桓的守軍僅有五千人，將領都驚慌有畏懼之心。朱桓對他們說：“兩軍交戰，勝負決定於將領，而不在人數多寡。大家認為曹仁指揮作戰的能力比我朱桓如何？兵法上說，‘進攻的軍隊要超過防守軍隊的一倍’，這是就平原之地沒有城池而言，同時也需雙方戰鬥力相同。現在曹仁智勇不足，加上所率兵將膽怯，又是千里跋涉，人困馬乏。我和諸位高據堅城，南臨長江，北靠山嶺，以逸待勞，原地堅守以制伏遠來之敵，這是百戰百勝的形勢，就使曹丕親自來，我們也無所憂懼，何況來的是曹仁！”。朱桓偃旗息鼓，外示虛弱以引誘曹仁。曹仁派兒子曹泰進攻濡須城，又派將軍常雕、王雙等人乘牛皮油船襲擊附近的中洲。中洲是朱桓的親兵部隊及妻子兒女的居住地。蔣濟對曹仁說：“敵人據守長江西岸，船隻停泊在上游，而我軍卻進攻中洲，這如同步入地獄，自取滅亡。”曹仁不聽，親率一萬人留駐橐皋（今安徽巢縣西拓皋），作為曹泰的後援部隊。朱桓分派將領嚴圭進攻常雕，自己抗擊曹泰，曹泰燒燬對方營盤後退走；朱桓斬殺常雕，生擒王雙，臨陣被殺死淹死的魏軍有一千餘人。
曹仁在進攻濡須時採取聲東擊西的戰術，朱桓的軍隊被其調遣，但朱桓充分利用主場防守戰的優勢，調動起五千將士的士氣，堅持以少敵多，竟然不致大失，且有斬獲。曹仁以絕對的優勢兵力不能攻下濡須城，後來又分散目標，多路出擊，竟然沒有重點目標上的突破，反而遭到敵方的殺傷，足顯指揮員戰術水平的低劣。
在南郡戰場上，當時吳將朱然鎮守江陵。曹真於223年初率軍將其包圍，打敗了孫盛，孫權派諸葛瑾等人率軍前來解圍，再度被夏侯尚擊退。江陵城內外被隔絕，城中士兵浮腫患病，能夠參戰的只有五千人。曹真命士兵堆土山、挖地道，靠城立起高臺樓櫓，向城中放箭，箭如雨下，守城將士驚恐失色；朱然卻泰然自若，毫無恐懼，他激勵將士，尋找魏軍薄弱之處而出擊，攻破了魏軍兩座營壘。魏軍包圍江陵長達六個月，江陵縣令姚泰率兵防守北門，見魏軍力量強盛，守城吳軍兵少，又糧食將盡，擔心城被攻破，於是謀作魏軍的內應，被朱然發覺後處死，江陵吳軍在艱難地堅持著。
魏軍沒有攻破江陵，卻在附近的江島上節外生枝。當時長江水淺，夏侯尚想乘船率兵進入江陵中洲駐紮，於是在江面上架設浮橋，以便南北往來。董昭認為，作戰中進軍容易退軍難，部隊在中洲駐兵，屬於深入進軍；架設浮橋往來是最危險的事；且只有一條狹窄通道行走，易被敵人攻擊而阻滯。因為三者都是兵家所忌，建議立即撤出。曹丕覺得很有道理，於是立即下詔命令夏侯尚領軍迅速退出中洲。不久吳軍兩面攻擊，魏軍只從一條通道退卻，擁擠難出，最後勉強撤回。吳將潘璋已制好蘆葦筏子，準備燒掉浮橋，因為魏軍已退，未得實施。過了十天，江水大漲，魏軍在南郡戰場已難有作為。
從222年十月到次年四月，魏國三路大軍沒有實現過江和破城的預期作戰目標，曹丕覺得戰場上一時不易突破，加之當時出現了流行的瘟疫，於是命令各路軍隊全線撤回。這次魏國伐吳，出兵規模不小，聲勢頗大，但由於行動之前在戰與和的政治目標上游移不定，軍事準備倉促，看來是沒有形成整體的戰爭規劃；同時軍隊士氣上沒有守衛本土的東吳一方堅強英勇，將領中的輕敵與懈墮思想制約了戰鬥力的發揮，加之長征天塹的阻隔，使大軍的半年征戰勞而無功。曹丕應該是懂得軍事的人，早年跟隨父親多次出征，221年曾為曹真制定過顯美（治今甘肅永昌東）平叛的戰術策略並大獲成功，也曾準確預料過劉備連營七百里的戰術錯誤，但在親身統帥大軍出征時，他並未發揮出自己預想的軍事才能，這是曹丕首次獨立統帥軍隊作戰，無功返回的結局中包含著他用兵和用人上脫離現實的不少缺失。
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