導讀
眾所周知，微生物群落會影響宿主的免疫反應。Song等人的研究證明，微生物菌群形成的膽汁酸作用於RORg+調節性T細胞，通過維生素D受體對小鼠的適應性免疫進行調控。
論文ID
原名：Microbiome Modulation of the Host Adaptive Immunity through Bile Acid Modification
譯名：膽汁酸修飾對宿主適應性免疫的調節作用
期刊：Cell Metabolism
IF：22.4
發表時間：2020.02
通訊作者：Folkert Kuipers
作者單位：格羅寧根大學醫學中心
綜述內容
腸道由多種多樣、動態的、代謝活躍的微生物菌群組成，稱為腸道微生物菌群。已有研究證實，一個不平衡的微生物群(失調)有助於宿主疾病的發生和進展，包括心血管疾病和炎症性腸病(IBD)以及炎症相關的疾病。事實上，微生物群通過複雜的相互作用來調節宿主的免疫系統，在這個過程中，細菌信號產生的代謝物會作用於腸上皮細胞和免疫細胞。廣譜的代謝產物是由飲食成分形成的，如短鏈脂肪酸(SCFAs)，由細菌直接合成或由宿主產生，經細菌修飾。次級膽汁酸(BAs)屬於最後一類。BAs被認為是影響葡萄糖、脂質和能量代謝的重要信號分子。BAs通過激活細胞膜(G蛋白偶聯BAs受體1 [GPBAsR1/TGR5])和核受體(farnesoid X受體[FXR]和維生素D受體[VDR])來發揮這些作用。BAs激活TGR5、FXR和VDR與先天免疫反應的形成有關。Song等人現在報道了BAs和VDR在適應性免疫系統中的作用，特別是在特定人群中調節結腸固有層中表達轉錄因子RORg (RORg+ Treg)的FOXP3+調節性T細胞(Treg)(圖1)。
圖一 飲食誘導的微生物膽汁酸轉化增強結腸適應性免疫反應的機制
循環的BAs由初級和次級BAs混合組成，具有不同的物理化學特性和信號功能。初級BAs是由肝臟中的膽固醇合成，並在分泌入膽汁前與甘氨酸的牛磺酸結合。飯後，BAs被排出小腸，促進脂肪吸收。通過迴腸和肝轉運系統，BAs在腸肝循環內得到有效維持。一小部分BAs逃離迴腸吸收，進入結腸與微生物群相互作用。細菌影響BAs是一個連續的過程，由解離引發，然後是鄰甲基化、二羥基化和/或羥基氧化，產生次生BAs。這些改變的BAs中的一部分被結腸重新吸收，使其在宿主體內發揮信號功能。一般而言，疏水性較強的次生BAs對FXR和VDR的激活作用最強。BAs代謝在小鼠和人類之間存在重要差異，例如，小鼠特異性的C6羥基化反應產生親水的鹽酸，這提醒我們不要將小鼠實驗結果直接轉化為人類實驗結果。
Song和他的同事尋找飲食依賴誘導一個獨特群體的FOXP3+ Treg細胞的中介物，這些細胞表達RORg、RORg+ Treg細胞，它們對維持結腸內的免疫穩態至關重要。從斷奶開始，餵食營養豐富食物(LabDiet 5K67)的特定無致病性(SPF)小鼠比餵食少量食物(TestDiet-76a)或無菌食物的小鼠顯示出更高水平的這些細胞，這暗示了微生物組的作用。在排除SCFA作為潛在的介質後，作者發現，與極少量飲食相比，餵食豐富食物的小鼠結腸中初級和次級BAs的濃度更高，這可能與飲食膽固醇誘導肝BAs合成有關。無菌小鼠結腸BAs濃度更高，但僅結合了初級BAs，表明細菌BAs轉化對RORg+ Treg細胞的誘導至關重要。將代謝BAs的微生物群從飲食少的小鼠轉移到飲食豐富的無菌小鼠體內，恢復了RORg+ Treg細胞的數量。為了直接評估BAs的作用，研究者將未結合的初級和次級BAs的單體和混合物添加到最低飲食餵養小鼠的飲用水中28天。只有某些初級和次級BAs的混合物被發現可以調節RORg+ Treg細胞的丰度。然而，對這些結果的解釋是困難的，因為在飲用水中添加了高濃度的BAs，超過了所報道的使用的最大溶解度，相當於每日BAs攝入量比內源性BAs超出了3倍。不幸的是，所給BAs及其代謝物的結腸濃度為由報道，也無法與飲食豐富的小鼠體內的濃度進行比較。然而，能夠誘導RORg+ Treg細胞的細菌物種在遺傳缺失BA水解酶後失去了這種能力。BA水解酶是清除BA的酶，是次生BA形成的第一步，也是必不可少的一步。使用幾種BA受體敲除小鼠模型的研究表明，BA激活的VDR調控RORg+ Treg細胞。事實上，VDR在RORg+ Treg人群中表達水平相對較高。針對Treg特異性VDR敲除小鼠的研究支持了VDR在結腸RORg+ Treg細胞編程中的作用。在這些細胞中，BA-VDR信號的病理生理相關軸表明飲食較少的小鼠和飲食豐富的小鼠相比更容易受到DDS誘發的結腸炎的影響，補充BA可使RORg+Treg細胞數量正常化，並可減輕結腸炎。Tregs中缺乏VDR加重了DSS誘導的結腸炎。重要的是，補充BA不能治癒已發生的結腸炎，但阻止了它的發展。
這項有趣的工作留下了許多問題。在這個系統中，從功能上區分富與少的飲食的成分以及負責激活VDR的BA代謝物仍然是未知的。Makishima等的研究表明，LCA和3-oxo-LCA是VDR中最有效的BA激活劑，而初級BAs呈非激活狀態。這說明了一種可能性，即在補充了它們之後，需要轉化為LCA。事實上，據報道，轉化為LCA對於熊去氧膽酸(UDCA)在DSS誘導的結腸炎中的保護作用至關重要。BA的結腸移位是通過何種機制發生的，激活的VDR是如何調節RORg+ Treg細胞群的，這些還有待進一步研究。這項研究，加上Hang等人最近的研究，確定了兩個LCA代謝物作為Th17和Treg分化的調節劑，強調了BAs作為信號分子的生理重要性，以及對適應性免疫的調節。另外，評估現有的人類BA量大小和組成的大個體間差異是否轉化為適應性免疫的個體間差異也很重要。
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