東漢末年，由於東漢王朝長年戰爭，帶來死亡、逃難和饑荒，導致當時漢帝國內部的瘟疫開始大規模流行，據史書記載，東漢桓帝時大疫三次，漢靈帝時大疫五次，漢獻帝建安年間疫病流行更甚。成千累萬的人被病魔吞噬，以致造成了十室九空的空前劫難。其中尤以東漢靈帝（公元168 一188 年）時的公元171 年、173 年、179 年、182年、185 年等幾次的疾病流行規模最大。自從建安（漢獻帝劉協年號）初年以來，不到十年，有三分之二的人因患疫症而死亡。
大漢王朝
當東漢朝廷面對大批民眾患病死亡束手無策，甚至坐視不管時，張角卻帶著兩個弟弟, 以符水咒說（符水，是指道教中以符咒等方術治病驅鬼。）為民治病，首先在災情特別嚴重的翼州（今山西絳縣一帶）一帶開始傳教活動，大量招收學生、培養弟子、吸收徒眾的基礎上，創立了太平道。十餘年間達數十萬，遍及青、徐、幽、冀、荊、揚、兗、豫八州，分大方三十六，小方六七千，各立渠帥，由他統一指揮。
公元182年，東漢王朝的瘟疫再次興起，朝廷束手無策，加之各種原因，民怨四起。公元183年，張角廣泛傳播“蒼天已死，黃天當立，歲在甲子，天下大吉”的讖語。又在各處府署門上用白土塗寫“甲子”字樣，作為發動起義的信號。中平元年（184，甲子年）初，張角和眾人相約於三月五日同時起義，試圖以太平道取代漢朝。但預定起事前一月，因叛徒告密，張角派人飛告各方提前起義。於是36方“一時俱起”，眾達數十萬人。張角自稱“天公將軍”，弟張寶稱“地公將軍”，張梁稱“人公將軍”。旬日之間，天下響應，京師震動。靈帝慌忙調集各地精兵，進剿黃巾軍。各地豪強地主也紛紛起兵，配合官軍鎮壓起義，其中著名的有袁紹、袁術、公孫瓚、曹操、孫堅、劉備等。
黃巾起義
雖然黃巾起義僅僅幾個月時間就被鎮壓下去，但是瘟疫和戰爭卻沒有遠去，卻由此開啟了長達近百年的亂世，人口急劇的減少，從公元184年的黃巾起義算起，當時中國的人口從漢靈帝時期的5000多萬人，銳減至三國後期的700多萬人，全國人口的銳減率達85%以上，瘟疫是人口銳減的重要原因之一。
赤壁之戰
東漢獻帝初平二年（191年）至建安十三年（208年），曹操先後消滅長江中下游以北各割據勢力，統一中國北方大部地區。曹操基本統一北方後，東漢獻帝建安十三年（208年），發動對長江以南的戰爭，這就是歷史上著名的“赤壁之戰”。
在以往的歷史敘述中以及影視著作中，“赤壁之戰”的勝利的焦點總是集中在“孫劉聯軍”的齊心協力，以及諸葛亮的神機妙算、周瑜等人的巧妙指揮和將士們的英勇作戰，但是忽略了戰略背景以及更加重要的歷史的大背景之下，當時中國境內大規模的瘟疫仍然四處橫行，以及馬超、韓遂的關西軍仍然在關西，時刻威脅曹軍。加上曹操的軍隊大多是北方人，在南方相對溫暖的氣候中，水土不服，瘟疫更是在曹軍中廣泛流行。
《三國志·孫權傳》記載：公燒其餘船引退，士卒飢疫，死者大半。孫劉聯軍大破曹軍，曹操被迫燒燬剩餘的船撤退，在撤退途中士兵因為糧食短缺和瘟疫原因減員嚴重。
《三國志·曹操傳》：公至赤壁，與備戰，不利。於是大疫，吏士多死者，乃引軍還。備遂有荊州、江南諸郡。
東漢末年的戰爭大多在瘟疫盛行的大背景之下，是瘟疫引起戰爭還是戰爭引起瘟疫，就不得而知了，但是兩者之間卻又密切的關係，“黃巾起義”因瘟疫無法有效控制，民怨四起，給張角機會舉事。“赤壁之戰”發生在東漢末三國大亂世之時，瘟疫處處橫行，是導致曹操敗北的一個重要原因，最終奠定三國鼎立局面。
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